177Lu-PSMA-617 i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik jest zdolny i chętny do przestrzegania procedur badania i wyrażenia świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą
• Histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty. De novo drobnokomórkowy neuroendokrynny rak prostaty nie będzie dozwolony ze względu na przypuszczalnie niższą ekspresję PSMA w tym podtypie nowotworu. Pojawiający się w trakcie leczenia drobnokomórkowy neuroendokrynny rak gruczołu krokowego wykryty w biopsji guza z przerzutami nie jest wykluczeniem
• Co najmniej trzy zmiany awidne PSMA w wyjściowym badaniu PET 68Ga-PSMA-11, z pozytywnymi zmianami zdefiniowanymi jako te z wartościami maksymalnej standaryzowanej wartości wychwytu (SUVmax) większymi niż w wątrobie.
• Postępujący rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami według kryteriów Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty (PCWG)3 w momencie włączenia do badania
• Kastracyjny poziom testosteronu w surowicy na początku badania (< 50 ng/dl). Pacjenci bez wcześniejszej obustronnej orchiektomii muszą pozostać na leczeniu analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez cały czas trwania badania
• Wcześniejsza progresja na co najmniej jednym inhibitorze sygnalizacji androgenowej drugiej generacji, w tym abirateron, apalutamid, darolutamid i/lub enzalutamid
• Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina > 9,0 g/dl
• Liczba płytek > 100 000/mikrolitr
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 50 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinna zbiórka moczu
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN. U pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą Gilberta bilirubina bezpośrednia =< GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa =< 2,5 x GGN (<= 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Żadne inne ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe nie były podawane poza analogiem LHRH w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym innym niż leczenie analogiem LHRH musiały ustąpić do stopnia <= 1, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i neuropatii stopnia <= 2.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1

• Pacjenci muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez co najmniej 60 dni po ostatnim leczeniu badanym lekiem

  • Pacjentki aktywne seksualnie powinny uznać swoją partnerkę za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli wystąpiła u niej pierwsza miesiączka i nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki > 24 kolejnych miesięcy) lub nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej. Nawet kobiety stosujące hormony antykoncepcyjne (doustne, wszczepione lub w zastrzykach), wkładki wewnątrzmaciczne lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) należy uznać za zdolne do zajścia w ciążę
  • Pacjenci, którzy sami przeszli wazektomię, również powinni być uważani za zdolnych do zajścia w ciążę
  • Dopuszczalne metody antykoncepcji to ciągła całkowita abstynencja lub metoda podwójnej bariery antykoncepcji (np. prezerwatywy stosowane z środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywy stosowane z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi). Okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie zalecanych środków ostrożności w zakresie ochrony radiologicznej podczas badania
• Pacjenci, którzy chcą poddać się biopsji guza i mają co najmniej jedną zmianę bezpiecznie dostępną do biopsji guza. Dopuszczalna jest zmiana kości lub tkanki miękkiej
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1

Kryteria wyłączenia:

• Nieleczone przerzuty do mózgu na początku badania. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

  • Ostatnie leczenie miało miejsce > 28 dni przed cyklem 1 dzień 1 (C1D1)
  • W obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) uzyskanym w oknie przesiewowym nie obserwuje się żadnych nowych/postępujących przerzutów do mózgu
  • Stan kliniczny pacjenta jest stabilny i nie wymaga leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Otrzymanie wcześniejszego leczenia ukierunkowanego na PSMA (np. radioterapia, immunoterapia lub koniugat przeciwciało-lek)
• Wcześniejsza rejestracja do badania klinicznego nad terapią radioligandem na bazie Lu-PSMA
• Wcześniejsze leczenie radem-223 lub innym radioizotopem w leczeniu raka prostaty
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)
• Otrzymanie wcześniejszego pembrolizumabu lub innego inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego (np. niwolumab, ipilimumab)

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka
• Odbiór chemioterapii taksanami stosowanej w warunkach opornych na kastrację. Dozwolone jest wcześniejsze otrzymanie chemioterapii taksanami w warunkach wrażliwych na hormony
• Stopień > 2 neuropatii obwodowej w momencie włączenia do badania
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) lub leczenie farmakologiczne (np. neomerkazol, karbimazol itp.), których działanie polega na zmniejszeniu wytwarzania hormonu tarczycy przez nadczynność tarczycy (np. w Graves? choroba autoimmunologiczna) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego choroby autoimmunologicznej
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową w dawce równoważnej prednizonowi > 10 mg na dobę lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Ma historię (niezakaźną) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc stopnia ≥ 2, która wymagała sterydów w ciągu ostatnich 2 lat lub ma zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc stopnia ≥ 1 w momencie włączenia do badania.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Pacjenci, którzy ze względu na wiek, ogólny stan zdrowia lub stan psychiczny lub stan fizjologiczny nie mogą wyrazić ważnej świadomej zgody

• Ma klinicznie istotną chorobę układu krążenia, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana lub dowolna zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association
  • Niekontrolowana dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa lub udar w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami. Przewlekłe kontrolowane lub napadowe migotanie/trzepotanie przedsionków nie wyklucza udziału w badaniu
• Wcześniejsze napromieniowanie wiązką zewnętrzną obejmujące >= 25% szpiku kostnego lub w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem

• Poważna operacja w ciągu 28 dni od leczenia w ramach badania

  *Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (badanie przesiewowe nie jest wymagane)
• Ma historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub znanego aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (zdefiniowanego jako kwas rybonukleinowy [RNA] HCV [jakościowo] wykryto) zakażenie (badanie przesiewowe nie jest wymagane)
• Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB)
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Dowolny stan, który w opinii głównego badacza osłabiłby zdolność pacjenta do przestrzegania procedur badania
• Skaza krwotoczna w wywiadzie i aktualnie niestosowana terapia przeciwzakrzepowa, której nie można bezpiecznie przerwać w celu wykonania biopsji guza