177Lu-PSMA-617 und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt ist in der Lage und willens, die Studienverfahren einzuhalten und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben
• Histologisch gesichertes Prostata-Adenokarzinom. Kleinzelliger neuroendokriner De-novo-Prostatakrebs wird aufgrund der mutmaßlich geringeren PSMA-Expression in diesem Tumorsubtyp nicht zugelassen. Behandlungsbedingter kleinzelliger neuroendokriner Prostatakrebs, der in einer metastasierten Tumorbiopsie entdeckt wurde, ist kein Ausschluss
• Mindestens drei PSMA-begeisterte Läsionen bei Baseline-68Ga-PSMA-11-PET, wobei positive Läsionen als solche definiert sind, deren maximale standardisierte Aufnahmewerte (SUVmax) größer als die Leberwerte sind.
• Fortschreitender metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs gemäß den Kriterien der Prostate Cancer Working Group (PCWG)3 zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Kastrierter Serum-Testosteronspiegel bei Studieneintritt (< 50 ng/dL). Patienten ohne vorherige bilaterale Orchiektomie müssen für die Dauer der Studie mit einem Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon behandelt werden
• Vorherige Progression unter mindestens einem Androgen-Signalweg-Inhibitor der zweiten Generation, einschließlich Abirateron, Apalutamid, Darolutamid und/oder Enzalutamid
• Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin > 9,0 g/dl
• Thrombozytenzahl > 100.000/Mikroliter
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 50 ml/min nach Cockcroft-Gault oder 24-Stunden-Urinsammlung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN. Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Gilbert-Krankheit, direktes Bilirubin =< ULN
• Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase = < 2,5 x ULN (<= 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Keine anderen systemischen Antikrebstherapien außer LHRH-Analogon innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung außer der Behandlung mit LHRH-Analoga müssen sich auf Grad <= 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Grad <= 2 Neuropathie.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben

• Die Patientinnen müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 60 Tage nach der letzten Studienbehandlung geeignete Verhütungsmethoden anwenden

  • Sexuell aktive Patienten sollten ihre Partnerin als gebärfähig betrachten, wenn sie eine Menarche hatte und nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 24 aufeinanderfolgende Monate) oder sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat. Auch Frauen, die kontrazeptive Hormone (oral, implantiert oder injiziert), ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizid) verwenden, sollten als gebärfähig angesehen werden
  • Patientinnen, die sich selbst einer Vasektomie unterzogen haben, sollten ebenfalls als gebärfähig angesehen werden
  • Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören kontinuierliche vollständige Abstinenz oder Doppelbarrieren-Methoden zur Empfängnisverhütung (z. Kondome, die mit Spermizid verwendet werden, oder Kondome, die mit oralen Kontrazeptiva verwendet werden). Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
• Die Patienten müssen ihre Einwilligung erteilen, die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen zum Strahlenschutz während der Studie einzuhalten
• Patienten, die bereit sind, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen und mindestens eine Läsion haben, die für eine Tumorbiopsie sicher zugänglich ist. Knochen- oder Weichteilläsion ist erlaubt
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien

Ausschlusskriterien:

• Unbehandelte Hirnmetastasen bei Studieneintritt. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Letzte Behandlung war > 28 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)
  • In der Magnetresonanztomographie (MRT), die während des Screening-Fensters erstellt wurde, werden keine Hinweise auf neue/progrediente Hirnmetastasen beobachtet
  • Der Patient ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung klinisch stabil, ohne dass eine Steroidbehandlung erforderlich ist
• Erhalt einer vorherigen PSMA-gerichteten Behandlung (z. Strahlentherapie, Immuntherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat)
• Vorherige Aufnahme in eine klinische Studie zur Untersuchung der Lu-PSMA-basierten Radioligandentherapie
• Vorherige Behandlung mit Radium-223 oder einem anderen Radioisotop zur Behandlung von Prostatakrebs
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig
• Erhalt von Pembrolizumab oder einem anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor (z. Nivolumab, Ipilimumab)

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet

  • Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist
• Erhalt einer Taxan-Chemotherapie, die in der kastrationsresistenten Umgebung angewendet wird. Der vorherige Erhalt einer Taxan-Chemotherapie in der hormonsensitiven Umgebung ist zulässig
• Grad > 2 periphere Neuropathie zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) oder Behandlung mit Arzneimitteln (z. B. Neomercazol, Carbimazol usw.), die dazu dienen, die Bildung von Schilddrüsenhormonen durch eine Schilddrüsenüberfunktion zu verringern (z. B. bei Graves? Krankheit) wird nicht als Form der systemischen Behandlung einer Autoimmunerkrankung angesehen
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie mit einer Prednison-Äquivalentdosis von> 10 mg täglich oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) ≥ Grad 2 Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide in den letzten 2 Jahren erforderte, oder hat zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine aktuelle ≥ Grad 1 Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Patienten, die aufgrund ihres Alters, ihres allgemeinen medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder ihres physiologischen Status keine gültige Einverständniserklärung abgeben können

• Hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte oder kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association
  • Unkontrollierte Angina, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
  • Klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden. Chronisches frequenzgesteuertes oder paroxysmales Vorhofflimmern/-flattern ist kein Ausschluss für die Studienteilnahme
• Vorherige externe Bestrahlung von >= 25 % des Knochenmarks oder innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie

• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung

  *Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Screening nicht erforderlich)
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (HCV) (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen) Infektion (Screening nicht erforderlich)
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus tuberculosis (TB)
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Jede Bedingung, die nach Meinung des leitenden Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienverfahren einzuhalten
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte und derzeit keine Antikoagulationstherapie, die für das Tumorbiopsieverfahren nicht sicher abgesetzt werden kann