177Lu-PSMA-617 e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto è in grado e disposto a rispettare le procedure dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato
• Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente. Il carcinoma prostatico neuroendocrino a piccole cellule de novo non sarà consentito a causa della presunta espressione di PSMA inferiore in questo sottotipo tumorale. Il carcinoma della prostata neuroendocrino a piccole cellule emergente dal trattamento rilevato nella biopsia del tumore metastatico non è un'esclusione
• Un minimo di tre lesioni avide di PSMA al basale 68Ga-PSMA-11 PET, con lesioni positive definite come quelle con valori del valore massimo di assorbimento standardizzato (SUVmax) superiori al fegato.
• Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione progressivo in base ai criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata (PCWG) 3 al momento dell'ingresso nello studio
• Livello castrato di testosterone sierico all'ingresso nello studio (<50 ng/dL). I pazienti senza precedente orchiectomia bilaterale devono continuare il trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la durata dello studio
• Precedente progressione con almeno un inibitore di segnalazione degli androgeni di seconda generazione, inclusi abiraterone, apalutamide, darolutamide e/o enzalutamide
• Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina > 9,0 g/dL
• Conta piastrinica > 100.000/microlitro
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) > 50 ml/min secondo Cockcroft-Gault o raccolta delle urine delle 24 ore
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN. Nei pazienti con malattia di Gilbert nota o sospetta, bilirubina diretta =< ULN
• Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi =< 2,5 x ULN (<= 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Nessun'altra terapia antitumorale sistemica somministrata diversa dall'analogo LHRH entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio. Gli eventi avversi correlati a un precedente trattamento antitumorale diverso dal trattamento con l'analogo dell'LHRH devono essere tornati al Grado <= 1 con l'eccezione di qualsiasi alopecia di grado e neuropatia di grado <= 2.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1

• I pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante il trattamento in studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio

  • Le pazienti sessualmente attive devono considerare la loro partner come potenzialmente fertile se ha avuto il menarca e non è in postmenopausa (definita come amenorrea > 24 mesi consecutivi) o non è stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica. Anche le donne che usano ormoni contraccettivi (orali, impiantati o iniettati), un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframmi, preservativi, spermicidi) dovrebbero essere considerate potenzialmente fertili
  • Anche le pazienti che sono state sottoposte a vasectomia devono essere considerate in età fertile
  • Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza totale continua o il metodo contraccettivo a doppia barriera (ad es. preservativi usati con spermicida o preservativi usati con contraccettivi orali). L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• I pazienti devono fornire il consenso per conformarsi alle precauzioni di radioprotezione raccomandate durante lo studio
• Pazienti che desiderano sottoporsi a biopsia tumorale e hanno almeno una lesione accessibile in modo sicuro alla biopsia tumorale. È consentita la lesione ossea o dei tessuti molli
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali non trattate all'ingresso nello studio. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili a condizione che tutti i seguenti criteri siano soddisfatti:

  • L'ultimo trattamento è stato > 28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)
  • Non si osserva alcuna evidenza di metastasi cerebrali nuove/progressive alla risonanza magnetica (MRI) ottenuta durante la finestra di screening
  • - Il paziente è clinicamente stabile senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di un precedente trattamento diretto da PSMA (ad es. radioterapia, immunoterapia o coniugato anticorpo-farmaco)
• Precedente arruolamento in uno studio clinico che indagava sulla terapia con radioligando basata su Lu-PSMA
• Precedente trattamento con radio-223 o altro radioisotopo per il trattamento del cancro alla prostata
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC)
• Ricezione di pembrolizumab precedente o di un altro inibitore del checkpoint immunitario (ad es. nivolumab, ipilimumab)

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
• Ricezione di chemioterapia con taxani applicata in un ambiente resistente alla castrazione. È consentito il ricevimento preventivo della chemioterapia con taxani in un ambiente sensibile agli ormoni
• Neuropatia periferica di grado > 2 al momento dell'ingresso nello studio
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) o trattamento con farmaci (ad es. neomercazolo, carbimazolo, ecc.) che hanno la funzione di ridurre la produzione di ormone tiroideo da parte di una ghiandola tiroidea iperfunzionante (ad esempio in Graves? malattia) non è considerata una forma di trattamento sistemico di una malattia autoimmune
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica a una dose equivalente di prednisone di> 10 mg al giorno o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• - Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) di grado ≥ 2 che ha richiesto steroidi negli ultimi 2 anni o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso di grado ≥ 1 al momento dell'arruolamento nello studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Pazienti che a causa dell'età, delle condizioni mediche generali o psichiatriche o dello stato fisiologico non possono fornire un consenso informato valido

• Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui, ma non limitatamente a:

  • Insufficienza cardiaca congestizia non controllata o qualsiasi classe 3 o 4 della New York Heart Association
  • Angina non controllata, storia di infarto del miocardio, angina instabile o ictus entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • Aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci. La fibrillazione/flutter atriale cronico a frequenza controllata o parossistica non è un'esclusione dalla partecipazione allo studio
• - Precedente radioterapia esterna che coinvolge>= 25% del midollo osseo o entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo

• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dal trattamento in studio

  *Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (screening non richiesto)
• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o nota infezione da virus dell'epatite C attiva (HCV) (definita come acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] dell'HCV rilevata) (screening non richiesto)
• Ha una storia nota di Bacillus tuberculosis (TB) attivo
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Qualsiasi condizione che, a parere del ricercatore principale, comprometterebbe la capacità del paziente di conformarsi alle procedure dello studio
• Storia di diatesi emorragica e non attualmente in terapia anticoagulante che non può essere interrotta in modo sicuro per la procedura di biopsia tumorale