177Lu-PSMA-617 y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• El sujeto es capaz y está dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio y dar su consentimiento informado firmado y fechado.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente. No se permitirá el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas de novo debido a la supuesta expresión más baja de PSMA en este subtipo de tumor. El cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas emergente del tratamiento detectado en una biopsia de tumor metastásico no es una exclusión
• Un mínimo de tres lesiones ávidas de PSMA en la PET de 68Ga-PSMA-11 inicial, con lesiones positivas definidas como aquellas con valores de valor de captación estandarizados máximos (SUVmax) mayores que el hígado.
• Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico progresivo según los criterios del Grupo de Trabajo sobre el Cáncer de Próstata (PCWG)3 en el momento del ingreso al estudio
• Nivel de castración de testosterona sérica al ingreso al estudio (< 50 ng/dL). Los pacientes sin orquiectomía bilateral previa deben permanecer en tratamiento con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante la duración del estudio.
• Progresión previa en al menos un inhibidor de la señalización de andrógenos de segunda generación, incluidos abiraterona, apalutamida, darolutamida y/o enzalutamida
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Recuento de plaquetas > 100.000/microlitro
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (ULN) o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) > 50 ml/min por Cockcroft-Gault o recolección de orina de 24 horas
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN. En pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o sospechada, bilirrubina directa =< LSN
• Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa =< 2,5 x ULN (<= 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
• No se administraron otras terapias sistémicas contra el cáncer que no sean el análogo de LHRH en los 14 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento previo contra el cáncer que no sea el tratamiento con análogos de LHRH deben haberse recuperado a Grado <= 1 con la excepción de cualquier alopecia de grado y neuropatía de grado <= 2.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

• Los pacientes deben usar métodos anticonceptivos apropiados durante el tratamiento del estudio y durante al menos 60 días después del último tratamiento del estudio.

  • Los pacientes que son sexualmente activos deben considerar que su pareja femenina está en edad fértil si ha experimentado la menarquia y no es posmenopáusica (definida como amenorrea > 24 meses consecutivos) o no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa. Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas (orales, implantadas o inyectadas), un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragmas, condones, espermicida) deben considerarse en edad fértil.
  • Los pacientes que se han sometido a la vasectomía también deben considerarse en edad fértil.
  • Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia total continua o el método anticonceptivo de doble barrera (p. condones usados ​​con espermicida, o condones usados ​​con anticonceptivos orales). La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para cumplir con las precauciones de radioprotección recomendadas durante el estudio
• Pacientes que deseen someterse a una biopsia tumoral y que tengan al menos una lesión accesible de manera segura para la biopsia tumoral. Se permite lesión ósea o de partes blandas
• Enfermedad medible por criterios RECIST 1.1

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales no tratadas al ingreso al estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • El último tratamiento fue > 28 días antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1)
  • No se observa evidencia de metástasis cerebrales nuevas/progresivas en la resonancia magnética nuclear (RMN) obtenida durante la ventana de selección
  • El paciente está clínicamente estable sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recepción de tratamiento previo dirigido por PSMA (p. radioterapia, inmunoterapia o conjugado anticuerpo-fármaco)
• Inscripción previa en un estudio clínico que investiga la terapia con radioligandos basada en Lu-PSMA
• Tratamiento previo con radio-223 u otro radioisótopo para el tratamiento del cáncer de próstata
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Recepción previa de pembrolizumab u otro inhibidor del punto de control inmunitario (p. nivolumab, ipilimumab)

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
• Recepción de quimioterapia con taxanos aplicada en el entorno resistente a la castración. Se permite la recepción previa de quimioterapia con taxanos en el entorno sensible a las hormonas.
• Neuropatía periférica de grado > 2 en el momento del ingreso al estudio
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) o tratamiento con fármacos (p. ej., neomercazol, carbimazol, etc.) que funcionan para disminuir la generación de hormona tiroidea por una glándula tiroides hiperfuncionante (por ejemplo, en Graves? enfermedad) no se considera una forma de tratamiento sistémico de una enfermedad autoinmune
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos a una dosis equivalente de prednisona de > 10 mg al día u otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial de grado ≥ 2 (no infecciosa) que requirió esteroides en los últimos 2 años o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial de grado ≥ 1 actual en el momento de la inscripción en el estudio.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Pacientes que debido a su edad, condición médica o psiquiátrica general o estado fisiológico no pueden dar un consentimiento informado válido

• Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, pero no se limita a:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o cualquier clase 3 o 4 de la New York Heart Association
  • Angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación. La fibrilación/aleteo auricular paroxístico o de frecuencia controlada crónica no es una exclusión para participar en el estudio
• Radiación de haz externo previa que involucre >= 25% de la médula ósea o dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo

• Cirugía mayor dentro de los 28 días del tratamiento del estudio

  *Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial conocido de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requiere detección)
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) (definida como ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC) infección (no se requiere detección)
• Tiene un historial conocido de Bacillus tuberculosis (TB) activo
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador principal, podría afectar la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio.
• Historial de diátesis hemorrágica y que actualmente no está en terapia anticoagulante que no se puede suspender de manera segura para el procedimiento de biopsia del tumor