177Lu-PSMA-617 en Pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon is in staat en bereid om de onderzoeksprocedures na te leven en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven
• Histologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom. De novo kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker zal niet worden toegestaan ​​vanwege vermeende lagere PSMA-expressie in dit tumorsubtype. Behandeling-opkomende kleincellige neuro-endocriene prostaatkanker gedetecteerd in metastatische tumorbiopsie is geen uitsluiting
• Minimaal drie PSMA-avide laesies op basislijn 68Ga-PSMA-11 PET, met positieve laesies gedefinieerd als die met maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUVmax)-waarden groter dan lever.
• Progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker volgens criteria van de Prostate Cancer Working Group (PCWG)3 op het moment van deelname aan de studie
• Castratieniveau van serumtestosteron bij aanvang van het onderzoek (< 50 ng/dL). Patiënten zonder eerdere bilaterale orchidectomie moeten gedurende de duur van het onderzoek op luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analoog blijven
• Eerdere progressie op ten minste één androgeensignaleringsremmer van de tweede generatie, waaronder abirateron, apalutamide, darolutamide en/of enzalutamide
• Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine > 9,0 g/dL
• Aantal bloedplaatjes > 100.000/microliter
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 50 ml/min door Cockcroft-Gault of 24-uurs urineverzameling
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN. Bij patiënten met bekende of vermoede ziekte van Gilbert, direct bilirubine =< ULN
• Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase =< 2,5 x ULN (<= 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Geen andere systemische antikankertherapieën toegediend dan LHRH-analoog binnen 14 dagen, of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Bijwerkingen die verband houden met eerdere antikankerbehandeling anders dan behandeling met LHRH-analogen moeten hersteld zijn tot graad <= 1 met uitzondering van elke graad alopecia en graad <= 2 neuropathie.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben

• Patiënten moeten geschikte anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste studiebehandeling

  • Patiënten die seksueel actief zijn, moeten hun vrouwelijke partner als vruchtbaar beschouwen als zij de menarche heeft doorgemaakt en niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe > 24 opeenvolgende maanden) of geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan. Zelfs vrouwen die anticonceptiehormonen gebruiken (oraal, geïmplanteerd of geïnjecteerd), een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma's, condooms, zaaddodend middel) moeten worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden
  • Patiënten die zelf een vasectomie hebben ondergaan, moeten ook worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd
  • Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer continue totale onthouding of anticonceptie met dubbele barrière (bijv. condooms gebruikt met zaaddodend middel, of condooms gebruikt met orale anticonceptiva). Periodieke onthouding en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Patiënten moeten toestemming geven om te voldoen aan de aanbevolen voorzorgsmaatregelen voor stralingsbescherming tijdens het onderzoek
• Patiënten die een tumorbiopsie willen ondergaan en ten minste één laesie hebben die veilig toegankelijk is voor tumorbiopsie. Beschadiging van bot of zacht weefsel is toegestaan
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria

Uitsluitingscriteria:

• Onbehandelde hersenmetastasen bij aanvang van de studie. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Laatste behandeling was > 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1)
  • Er is geen bewijs van nieuwe/progressieve hersenmetastasen waargenomen op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) verkregen tijdens het screeningvenster
  • Patiënt is gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling klinisch stabiel zonder dat behandeling met corticosteroïden vereist is
• Ontvangst van eerdere PSMA-gerichte behandeling (bijv. radiotherapie, immunotherapie of conjugaat van antilichaam en geneesmiddel)
• Voorafgaande inschrijving voor klinische studie naar op Lu-PSMA gebaseerde radioligandtherapie
• Voorafgaande behandeling met radium-223 of een andere radio-isotoop voor de behandeling van prostaatkanker
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS)
• Ontvangst van eerdere pembrolizumab of een andere immuuncheckpointremmer (bijv. nivolumab, ipilimumab)

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Ontvangst van taxaanchemotherapie toegepast in de castratieresistente setting. Voorafgaande ontvangst van taxaanchemotherapie in de hormoongevoelige setting is toegestaan
• Graad > 2 perifere neuropathie op het moment van aanvang van de studie
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) of behandeling met geneesmiddelen (bijv. neomercazol, carbimazol, enz.) die de aanmaak van schildklierhormoon door een hyperfunctionerende schildklier verminderen (bijv. in Graves? ziekte) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling van een auto-immuunziekte
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdetherapie met een prednison-equivalente dosis van> 10 mg per dag of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ≥ graad 2 pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren in de afgelopen 2 jaar of heeft huidige ≥ graad 1 pneumonitis/interstitiële longziekte op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Patiënten die vanwege leeftijd, algemene medische of psychiatrische toestand of fysiologische status geen geldige geïnformeerde toestemming kunnen geven

• Heeft klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerd of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 van de New York Heart Association
  • Ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of beroerte binnen 6 maanden voor aanvang van de studie
  • Klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie. Chronische frequentiegecontroleerde of paroxismale atriale fibrillatie/fladderen is geen uitsluiting van deelname aan het onderzoek
• Eerdere uitwendige bestraling met >= 25% van het beenmerg of binnen 14 dagen na aanvang van de protocoltherapie

• Grote operatie binnen 28 dagen na studiebehandeling

  *Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (screening niet vereist)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (HCV) (gedefinieerd als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie (screening niet vereist)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus tuberculosis (tbc)
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Elke aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, het vermogen van de patiënt om zich aan de onderzoeksprocedures te houden, zou aantasten
• Geschiedenis van bloedingsdiathese en momenteel geen antistollingstherapie die niet veilig kan worden stopgezet voor de tumorbiopsieprocedure