177Lu-PSMA-617 e Pembrolizumabe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• O sujeito é capaz e deseja cumprir os procedimentos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente. O câncer de próstata neuroendócrino de células pequenas de novo não será permitido devido à menor expressão de PSMA neste subtipo de tumor. Câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células emergente do tratamento detectado em biópsia de tumor metastático não é uma exclusão
• Um mínimo de três lesões ávidas por PSMA no PET 68Ga-PSMA-11 basal, com lesões positivas definidas como aquelas com valores máximos de captação padronizada (SUVmax) maiores que os do fígado.
• Câncer de próstata metastático resistente à castração progressivo pelos critérios do Prostate Cancer Working Group (PCWG)3 no momento da entrada no estudo
• Nível castrado de testosterona sérica na entrada do estudo (< 50 ng/dL). Pacientes sem orquiectomia bilateral prévia devem permanecer em tratamento com análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) durante o estudo
• Progressão prévia em pelo menos um inibidor de sinalização androgênica de segunda geração, incluindo abiraterona, apalutamida, darolutamida e/ou enzalutamida
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Contagem de plaquetas > 100.000/microlitro
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou taxa de filtração glomerular estimada (TFG) > 50 ml/min por Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN. Em pacientes com doença de Gilbert conhecida ou suspeita, bilirrubina direta =< LSN
• Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase =< 2,5 x LSN (<= 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Nenhuma outra terapia anticancerígena sistêmica administrada além do análogo de LHRH dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do início do tratamento do estudo. Os eventos adversos relacionados ao tratamento anticâncer anterior, exceto o tratamento com análogo de LHRH, devem ter recuperado para Grau <= 1, com exceção de qualquer grau de alopecia e neuropatia de grau <= 2.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• As pacientes devem usar métodos contraceptivos apropriados durante o tratamento do estudo e por pelo menos 60 dias após o último tratamento do estudo

  • Pacientes sexualmente ativas devem considerar sua parceira como tendo potencial para engravidar se ela teve menarca e não está na pós-menopausa (definida como amenorréia > 24 meses consecutivos) ou não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida. Mesmo as mulheres que usam hormônios contraceptivos (orais, implantados ou injetados), um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragmas, preservativos, espermicida) devem ser consideradas como tendo potencial para engravidar
  • Pacientes que foram submetidas à vasectomia também devem ser consideradas como tendo potencial para engravidar
  • Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência total contínua ou método de barreira dupla de controle de natalidade (por exemplo, preservativos usados ​​com espermicida ou preservativos usados ​​com contraceptivos orais). Abstinência e retirada periódicas não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Os pacientes devem fornecer consentimento para cumprir as precauções de radioproteção recomendadas durante o estudo
• Pacientes dispostos a fazer biópsia tumoral e que tenham pelo menos uma lesão acessível com segurança à biópsia tumoral. Lesão óssea ou de tecidos moles é permitida
• Doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais não tratadas na entrada do estudo. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • O último tratamento foi > 28 dias antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1)
  • Nenhuma evidência de metástases cerebrais novas/progressivas é observada na ressonância magnética (MRI) obtida durante a janela de triagem
  • O paciente está clinicamente estável sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo
• Recebimento de tratamento anterior dirigido por PSMA (por exemplo, radioterapia, imunoterapia ou conjugado anticorpo-droga)
• Inscrição prévia em estudo clínico investigando terapia de radioligante baseada em Lu-PSMA
• Tratamento prévio com rádio-223 ou outro radioisótopo para o tratamento do câncer de próstata
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Recebimento de pembrolizumabe anterior ou outro inibidor de checkpoint imunológico (por exemplo, nivolumabe, ipilimumabe)

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
• Recebimento de quimioterapia com taxano aplicada no cenário resistente à castração. O recebimento prévio de quimioterapia com taxano no ambiente sensível a hormônios é permitido
• Neuropatia periférica de grau > 2 no momento da entrada no estudo
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) ou tratamento com medicamentos (por exemplo, neomercazol, carbimazol, etc.) que funcionam para diminuir a geração de hormônio tireoidiano por uma glândula tireoide hiperfuncionante (por exemplo, em Graves? doença) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico de uma doença autoimune
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos em uma dose equivalente de prednisona > 10 mg por dia ou outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial de grau ≥ 2 (não infecciosa) que exigiu esteroides nos últimos 2 anos ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial de grau ≥ 1 atual no momento da inscrição no estudo.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Pacientes que devido à idade, condição médica ou psiquiátrica geral ou estado fisiológico não podem dar consentimento informado válido

• Tem doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a:

  • Insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou de classe 3 ou 4 da New York Heart Association
  • Angina não controlada, história de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
  • Arritmias clinicamente significativas não controladas por medicamentos. A fibrilação/flutter atrial paroxística ou controlada de frequência crônica não é uma exclusão para a participação no estudo
• Radiação externa prévia envolvendo >= 25% da medula óssea ou dentro de 14 dias após o início da terapia de protocolo

• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do tratamento do estudo

  *Observação: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (triagem não necessária)
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (HCV) (definido como HCV ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado) infecção (triagem não necessária)
• Tem uma história conhecida de Bacillus tuberculosis ativo (TB)
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador principal, prejudique a capacidade do paciente de cumprir os procedimentos do estudo
• História de diátese hemorrágica e não está atualmente em terapia anticoagulante que não pode ser descontinuada com segurança para o procedimento de biópsia do tumor