177Lu-PSMA-617 и пембролизумаб в лечении пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы

Критерии включения:

• Субъект может и желает соблюдать процедуры исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие.
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак предстательной железы de novo не допускается из-за предполагаемой более низкой экспрессии PSMA в этом подтипе опухоли. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак предстательной железы, выявленный при биопсии метастатической опухоли, не является исключением.
• Минимум три PSMA-зависимых очага на исходном уровне ПЭТ с 68Ga-PSMA-11, при этом положительные очаги определяются как очаги с максимальным стандартизированным значением поглощения (SUVmax), превышающим показатели печени.
• Прогрессирующий метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы по критериям Рабочей группы по раку простаты (PCWG)3 на момент включения в исследование
• Кастрированный уровень сывороточного тестостерона на момент начала исследования (< 50 нг/дл). Пациенты без предшествующей двусторонней орхиэктомии должны продолжать лечение аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) в течение всего периода исследования.
• Предшествующее прогрессирование по меньшей мере одного ингибитора передачи сигналов андрогенов второго поколения, включая абиратерон, апалутамид, даролутамид и/или энзалутамид.
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин > 9,0 г/дл
• Количество тромбоцитов > 100 000/мкл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 50 мл/мин по Кокрофту-Голту или 24-часовому сбору мочи
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН. У пациентов с известной или подозреваемой болезнью Жильбера прямой билирубин = < ВГН
• Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза = < 2,5 x ВГН (<= 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень)
• Никакие другие системные противораковые препараты, кроме аналога ЛГРГ, не применялись в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения. Нежелательные явления, связанные с предшествующим противораковым лечением, отличным от лечения аналогами ЛГРГ, должны были уменьшиться до степени <= 1, за исключением алопеции любой степени и нейропатии степени <= 2.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Пациенты должны использовать соответствующие методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение как минимум 60 дней после последнего исследуемого лечения.

  • Сексуально активные пациенты должны считать свою партнершу детородной, если у нее наступила менструация и не наступила постменопауза (определяемая как аменорея > 24 месяцев подряд) или если она не прошла успешную хирургическую стерилизацию. Даже женщины, которые используют противозачаточные гормоны (пероральные, имплантированные или инъекционные), внутриматочную спираль или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды), должны считаться способными к деторождению.
  • Пациенты, перенесшие вазэктомию, также должны считаться способными к деторождению.
  • Приемлемые методы контрацепции включают постоянное полное воздержание или двойной барьерный метод контроля над рождаемостью (например, презервативы, используемые со спермицидами, или презервативы, используемые с оральными контрацептивами). Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Пациенты должны дать согласие на соблюдение рекомендуемых мер предосторожности радиационной защиты во время исследования.
• Пациенты, желающие пройти биопсию опухоли и имеющие по крайней мере одно поражение, безопасно доступное для биопсии опухоли. Допускается поражение костей или мягких тканей
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1

Критерий исключения:

• Нелеченные метастазы в головной мозг при включении в исследование. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие при соблюдении всех следующих критериев:

  • Последнее лечение было > 28 дней до цикла 1 день 1 (C1D1)
  • На магнитно-резонансной томографии (МРТ), полученной во время скринингового окна, не наблюдается признаков новых/прогрессирующих метастазов в головной мозг.
  • Пациент клинически стабилен без необходимости лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение предшествующего лечения, направленного на ПСМА (например, лучевая терапия, иммунотерапия или конъюгат антитело-лекарственное средство)
• Предыдущая регистрация в клиническом исследовании радиолигандной терапии на основе Lu-PSMA
• Предшествующее лечение радием-223 или другим радиоизотопом для лечения рака предстательной железы
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Получение ранее пембролизумаба или другого ингибитора контрольных точек иммунитета (например, ниволумаб, ипилимумаб)

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Получение таксановой химиотерапии применялось в резистентных к кастрации условиях. Допускается предварительное проведение химиотерапии таксанами в гормоночувствительных условиях.
• Периферическая невропатия > 2 степени на момент включения в исследование
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) или лечение лекарствами (например, неомерказол, карбимазол и т. д.), которые снижают выработку тиреоидных гормонов гиперфункционирующей щитовидной железой (например, в Graves? болезнь) не считается формой системного лечения аутоиммунного заболевания
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию в эквивалентной дозе преднизолона > 10 мг в день или другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит ≥ 2 степени/интерстициальное заболевание легких, которое требовало стероидов в течение последних 2 лет, или имеет текущий пневмонит ≥ 1 степени/интерстициальное заболевание легких на момент включения в исследование.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
• Пациенты, которые из-за возраста, общего медицинского или психического состояния или физиологического статуса не могут дать действительное информированное согласие

• Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая или любая застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Клинически значимые аритмии, не контролируемые медикаментозно. Хроническая контролируемая ЧСС или пароксизмальная фибрилляция/трепетание предсердий не является исключением для участия в исследовании.
• Предшествующее внешнее лучевое облучение с вовлечением >= 25% костного мозга или в течение 14 дней после начала терапии по протоколу

• Серьезная операция в течение 28 дней после исследуемого лечения

  *Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (скрининг не требуется)
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] [качественный] вируса гепатита С) инфекции (скрининг не требуется)
• Имеет известную историю активного туберкулеза Bacillus (ТБ)
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Любое состояние, которое, по мнению главного исследователя, ухудшит способность пациента соблюдать процедуры исследования.
• Геморрагический диатез в анамнезе и отсутствие в настоящее время антикоагулянтной терапии, которую нельзя безопасно прекратить для процедуры биопсии опухоли.