Niraparib 治疗基因同源重组 (HR) 突变黑色素瘤的疗效和安全性研究

用 PARP 抑制剂治疗可能代表一个新的机会，可以选择性地杀死 DNA 修复途径缺陷的一部分癌细胞。 例如，在具有种系 BRCA 突变 (gBRCAmut) 的患者中出现的肿瘤具有缺陷的同源重组 DNA 修复途径，并且会越来越依赖 NHEJ、alt-NHEJ 和 BER 来维持基因组完整性。 PARP 抑制剂阻断 alt-NHEJ 和 BER，迫使具有 BRCA 缺陷的肿瘤使用容易出错的 NHEJ 来修复双链断裂。 同源重组 DNA 修复基因中的非 BRCA 缺陷也可以增强肿瘤细胞对 PARP 抑制剂的敏感性。 非 gBRCAmut 肿瘤子集的抗癌活性的基本原理是它们与 gBRCAmut 携带者共享独特的 DNA 修复缺陷，这种现象被广泛描述为“BRCAness”。 DNA 修复缺陷可能是由同源重组 DNA 修复途径的种系或体细胞改变引起的。 同源重组是一个复杂的途径，需要除 BRCA1 和 BRCA2 之外的几个基因来通过同源重组途径检测或修复 DNA 双链断裂。 因此，PARP 抑制剂对于 BRCA1 和 BRCA2 以外的 DNA 修复蛋白缺陷的癌细胞也具有选择性细胞毒性。

在黑色素瘤中，基因 HR 突变/改变相当普遍。 回顾性数据显示，近 30.5% 的皮肤黑色素瘤在其肿瘤中至少有 1 个 HR 基因存在突变。 最常改变的基因是 ARID2，其次是 ARID1A、FANCA、ATM、BRCA1、ATRX 和 BRCA2、ATR、BRCA1 和 BRIP1。

这些发现为评估 PARP 抑制剂在 HR 突变/改变或 HR 缺陷的晚期癌症患者中的临床疗效提供了强有力的依据。 因此，研究者提议在具有基因同源重组突变/改变的晚期黑色素瘤患者中进行尼拉帕利的 II 期研究。

在这项临床研究中，将通过评估具有同源重组 (HR) 通路基因突变/改变的晚期转移性黑色素瘤患者的客观临床反应率来评估 niraparib 的临床疗效。 所有参与的患者将接受每天 300 毫克的尼拉帕尼，直到疾病进展或他们出现无法忍受的毒性。