Studio di efficacia e sicurezza di Niraparib nel melanoma con mutazione genetica di ricombinazione omologa (HR)

Il trattamento con inibitori di PARP potrebbe rappresentare una nuova opportunità per uccidere selettivamente un sottoinsieme di cellule tumorali con carenze nei percorsi di riparazione del DNA. Ad esempio, un tumore che si manifesta in un paziente con una mutazione BRCA germinale (gBRCAmut) ha un percorso di riparazione del DNA di ricombinazione omologa difettoso e sarebbe sempre più dipendente da NHEJ, alt-NHEJ e BER per il mantenimento dell'integrità genomica. Gli inibitori di PARP bloccano alt-NHEJ e BER, costringendo i tumori con carenze di BRCA a utilizzare il NHEJ soggetto a errori per correggere le rotture del doppio filamento. Le carenze non BRCA nei geni di riparazione del DNA di ricombinazione omologa potrebbero anche migliorare la sensibilità delle cellule tumorali agli inibitori di PARP. La logica dell'attività antitumorale in un sottogruppo di tumori non gBRCAmut è che condividono distintivi difetti di riparazione del DNA con i portatori di gBRCAmut, un fenomeno ampiamente descritto come "BRCAness". I difetti di riparazione del DNA possono essere causati da alterazioni germinali o somatiche del percorso di riparazione del DNA di ricombinazione omologa. La ricombinazione omologa è un percorso complesso e diversi geni diversi da BRCA1 e BRCA2 sono necessari per rilevare o riparare le rotture del doppio filamento del DNA attraverso il percorso di ricombinazione omologa. Pertanto, gli inibitori di PARP sono anche selettivamente citotossici per le cellule tumorali con carenze nelle proteine ​​​​di riparazione del DNA diverse da BRCA1 e BRCA2.

Nel melanoma, le mutazioni/alterazioni genetiche dell'HR sono piuttosto comuni. I dati retrospettivi hanno mostrato che quasi il 30,5% del melanoma cutaneo ospita una mutazione in almeno 1 dei geni HR nel loro tumore. Il gene più comunemente alterato era ARID2, seguito da ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX e BRCA2, ATR, BRCA1 e BRIP1.

Questi risultati forniscono un forte fondamento logico per valutare l'efficacia clinica di un inibitore di PARP in pazienti con tumori avanzati con mutazione/alterazione dell'HR o deficit dell'HR. Pertanto, i ricercatori propongono uno studio di fase II su niraparib in pazienti con melanoma avanzato con mutazione/alterazione della ricombinazione omologa genetica.

In questo studio clinico, l'efficacia clinica di niraparib sarà valutata valutando un tasso di risposta clinica obiettiva in pazienti con melanoma metastatico avanzato con mutazione/alterazione genica della via della ricombinazione omologa (HR). Tutti i pazienti partecipanti riceveranno niraparib 300 mg al giorno fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile.