Effekt- og sikkerhedsundersøgelse af Niraparib i melanom med genetisk homolog rekombination (HR) mutation

Behandling med PARP-hæmmere kunne repræsentere en ny mulighed for selektivt at dræbe en undergruppe af cancerceller med mangler i DNA-reparationsveje. For eksempel har en tumor, der opstår i en patient med en kimlinje-BRCA-mutation (gBRCAmut) en defekt homolog rekombinations-DNA-reparationsvej og vil i stigende grad være afhængig af NHEJ, alt-NHEJ og BER for at opretholde genomisk integritet. PARP-hæmmere blokerer alt-NHEJ og BER, hvilket tvinger tumorer med BRCA-mangel til at bruge den fejltilbøjelige NHEJ til at fikse dobbeltstrengsbrud. Ikke-BRCA-mangler i homologe rekombinations-DNA-reparationsgener kunne også øge tumorcellefølsomheden over for PARP-hæmmere. Begrundelsen for anticanceraktivitet i en undergruppe af ikke-gBRCAmut-tumorer er, at de deler karakteristiske DNA-reparationsdefekter med gBRCAmut-bærere, et fænomen, der bredt beskrives som "BRCAness". DNA-reparationsdefekter kan være forårsaget af kimlinie eller somatiske ændringer af den homologe rekombinations-DNA-reparationsvej. Homolog rekombination er en kompleks vej, og flere gener andre end BRCA1 og BRCA2 er nødvendige for enten at registrere eller reparere DNA-dobbeltstrengsbrud via den homologe rekombinationsvej. Derfor er PARP-hæmmere også selektivt cytotoksiske for kræftceller med mangler i andre DNA-reparationsproteiner end BRCA1 og BRCA2.

Ved melanom er genetiske HR-mutationer/ændringer ret almindelige. Retrospektive data viste, at næsten 30,5 % af det kutane melanom rummer en mutation i mindst 1 af HR-generne i deres tumor. Det mest almindeligt ændrede gen var ARID2, efterfulgt af ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX og BRCA2, ATR, BRCA1 og BRIP1.

Disse resultater giver en stærk begrundelse for at evaluere den kliniske effektivitet af en PARP-hæmmer hos patienter med fremskreden cancer med HR-mutation/-ændring eller HR-mangel. Derfor foreslår efterforskerne en fase II undersøgelse af niraparib hos patienter med fremskreden melanom med genetisk homolog rekombinationsmutation/ændring.

I dette kliniske studie vil den kliniske effekt af niraparib blive evalueret ved at vurdere en objektiv klinisk responsrate hos patienter med fremskreden, metastatisk melanom med den homologe rekombinationsvej (HR) genmutation/ændring. Alle deltagende patienter vil modtage niraparib 300 mg dagligt, indtil sygdommen skrider frem, eller de oplever utålelig toksicitet.