Niraparibin teho- ja turvallisuustutkimus melanoomassa, jossa on geneettinen homologinen rekombinaatio (HR) mutaatio

PARP-inhibiittoreiden hoito voisi edustaa uutta mahdollisuutta tappaa selektiivisesti syöpäsolujen osajoukko, jolla on puutteita DNA:n korjausreiteissä. Esimerkiksi kasvaimella, joka syntyy potilaassa, jolla on ituradan BRCA-mutaatio (gBRCAmut), on viallinen homologinen rekombinaatio-DNA:n korjausreitti, ja se olisi yhä enemmän riippuvainen NHEJ:stä, alt-NHEJ:stä ja BER:stä genomisen eheyden ylläpitämiseksi. PARP-inhibiittorit estävät alt-NHEJ:n ja BER:n, pakottaen kasvaimet, joilla on BRCA-puutteita, käyttämään virhealtista NHEJ:tä kaksisäikeisten katkeamisten korjaamiseen. Ei-BRCA-puutteet homologisissa rekombinaatio-DNA:n korjausgeeneissä voivat myös lisätä kasvainsolujen herkkyyttä PARP-estäjille. Syynä syövänvastaiselle aktiivisuudelle ei-gBRCAmut-kasvainten osajoukossa on se, että niillä on yhteisiä DNA-korjausvirheitä gBRCAmut-kantajien kanssa, ilmiötä kutsutaan yleisesti "BRCAnessiksi". DNA-korjausvirheet voivat johtua ituradan tai somaattisista muutoksista homologisessa rekombinaatio-DNA:n korjausreitissä. Homologinen rekombinaatio on monimutkainen reitti, ja useita muita geenejä kuin BRCA1 ja BRCA2 tarvitaan joko havaitsemaan tai korjaamaan DNA:n kaksoisjuostekatkoja homologisen rekombinaatioreitin kautta. Siksi PARP-inhibiittorit ovat myös selektiivisesti sytotoksisia syöpäsoluille, joilla on puutteita muissa DNA-korjausproteiineissa kuin BRCA1 ja BRCA2.

Melanoomassa geneettiset HR-mutaatiot/muutokset ovat melko yleisiä. Retrospektiiviset tiedot osoittivat, että lähes 30,5 %:lla ihomelanoomasta on mutaatio vähintään yhdessä kasvaimensa HR-geenissä. Yleisimmin muuttunut geeni oli ARID2, jota seurasivat ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX ja BRCA2, ATR, BRCA1 ja BRIP1.

Nämä havainnot antavat vahvan syyn arvioida PARP-estäjän kliinistä tehoa potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä ja HR-mutaatio/muutos tai HR-puutos. Siksi tutkijat ehdottavat niraparibin vaiheen II tutkimusta potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma, jossa on geneettinen homologinen rekombinaatiomutaatio/muutos.

Tässä kliinisessä tutkimuksessa niraparibin kliinistä tehoa arvioidaan arvioimalla objektiivinen kliininen vasteprosentti potilailla, joilla on pitkälle edennyt metastaattinen melanooma, jossa on homologisen rekombinaatioreitin (HR) geenimutaatio/muutos. Kaikki osallistuvat potilaat saavat niraparibia 300 mg päivässä, kunnes sairaus etenee tai heillä ilmenee sietämätöntä toksisuutta.