Estudo de Eficácia e Segurança de Niraparibe em Melanoma com Mutação de Recombinação Genética Homóloga (HR)

O tratamento com inibidores de PARP pode representar uma nova oportunidade para matar seletivamente um subconjunto de células cancerígenas com deficiências nas vias de reparo do DNA. Por exemplo, um tumor que surge em um paciente com uma mutação germinativa BRCA (gBRCAmut) tem uma via de reparo de DNA de recombinação homóloga defeituosa e seria cada vez mais dependente de NHEJ, alt-NHEJ e BER para manutenção da integridade genômica. Os inibidores de PARP bloqueiam alt-NHEJ e BER, forçando tumores com deficiências de BRCA a usar o NHEJ propenso a erros para corrigir quebras de fita dupla. Deficiências não-BRCA em genes de reparo de DNA de recombinação homóloga também podem aumentar a sensibilidade das células tumorais aos inibidores de PARP. A justificativa para a atividade anticancerígena em um subconjunto de tumores não gBRCAmut é que eles compartilham defeitos de reparo de DNA distintos com portadores de gBRCAmut, um fenômeno amplamente descrito como "BRCAness". Os defeitos de reparo do DNA podem ser causados ​​por alterações germinativas ou somáticas na via de reparo do DNA por recombinação homóloga. A recombinação homóloga é uma via complexa, e vários genes além de BRCA1 e BRCA2 são necessários para detectar ou reparar quebras de fita dupla de DNA por meio da via de recombinação homóloga. Portanto, os inibidores de PARP também são seletivamente citotóxicos para células cancerígenas com deficiências em proteínas de reparo de DNA diferentes de BRCA1 e BRCA2.

No melanoma, as mutações/alterações genéticas do HR são bastante comuns. Dados retrospectivos mostraram que quase 30,5% dos melanomas cutâneos abrigam uma mutação em pelo menos 1 dos genes HR em seu tumor. O gene mais comumente alterado foi ARID2, seguido por ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX e BRCA2, ATR, BRCA1 e BRIP1.

Esses achados fornecem uma forte justificativa para avaliar a eficácia clínica de um inibidor de PARP em pacientes com câncer avançado com mutação/alteração de RH ou deficiência de RH. Portanto, os pesquisadores propõem um estudo de fase II de niraparibe em pacientes com melanoma avançado com mutação/alteração de recombinação homóloga genética.

Neste estudo clínico, a eficácia clínica do niraparibe será avaliada pela avaliação de uma taxa de resposta clínica objetiva em pacientes com melanoma metastático avançado com mutação/alteração do gene da via de recombinação homóloga (HR). Todos os pacientes participantes receberão niraparibe 300 mg por dia até que a doença progrida ou apresentem toxicidade intolerável.