提高 Brugada 综合征危险分层的可行性 (FIRST-BrS)

据估计，英国每年约有 600 名外表健康且年龄在 35 岁以下的人突然死亡 许多年轻人的心源性猝死 (SCD) 是遗传性心脏病 (ICC) 的结果，其中大部分是肌膜离子通道单一突变的直接后果（例如 Brugada 综合征 - BrS、长 QT 综合征 - LQTS）、间盘蛋白（致心律失常性右心室心肌病 - ARVC）或心脏肌节（肥厚性心肌病 - HCM）基因修饰剂和外部环境因素的结合，限制了个体基因构成在预测死亡风险的核心任务中的使用。 因此，确定应该接受植入式心律转复除颤器 (ICD) 的高危人群仍然是一项重大挑战。

在 Brugada 综合征中，来自最大登记处的后续数据显示心电图 (ECG) 上的自发 I 型 BrS 模式（前导联 ST 段抬高）和/或晕厥史是 SCD 事件的独立预测因子。 这些被用于传统的风险分层，以识别那些具有高风险的人。 通过这种方法，低风险的年度 SCD 率低于 0.5%，而高风险的年度 SCD 率约为 1% 3,8,9。 因此，不仅未经选择的 BrS 人群中的 SCD 事件相对较低，而且被认为处于高风险和低风险人群之间的事件发生率差异也很小，突出了当前风险分层的局限性。 因此，使用晕厥预测 SCD 风险的敏感性和特异性计算结果为 61%/52%，而对于自发性 I 型 BrS ECG 模式，计算结果为 86%/36% 10。

在出现 SCD 的个体中，很大一部分个体既没有自发性 I 型 BrS 模式，也没有既往晕厥史，因此被认为是低风险的。 FINGER 登记中只有 50% 的参与者有以前的 SCD 事件具有自发的 I 型 BrS 模式。 同样，在一项对 50 名具有 BrS 家族诊断的 SCD 先证者的研究中，只有 20% 有既往晕厥病史，而在那些有生前心电图的人中，只有 20% 有自发性 I 型模式。 这反映了我们自己对 149 名 BrS 患者队列的经验；我们有 10 人患有 SCD 事件，其中只有 1 人有自发的 I 型 BrS 模式和/或晕厥病史。

所有这些数据似乎一致表明大多数 SCD 事件发生在较大的“低风险”队列中，进一步强调了当前风险分层的局限性。

植入 ICD 的决定必须权衡并发症的风险。 目前适当的治疗发生在12%左右，高于SCD事件发生率；这与正常的 ICD 功能“过度治疗”室性心律失常是一致的，这将是非持续的。 据报道，根据随访时间的不同，不适当的电击率在 5-37% 之间，并且有因不适当的治疗电击而导致死亡的报告。 在 10 年的随访中，378 名 BrS 患者中有 29% 发生了导线故障。 植入更多的 ICD 以补偿风险分层的局限性可能只会增加发病率，甚至会因不适当的治疗和并发症而增加死亡率。

了解 Brugada 综合征致死性心律失常背后的电生理机制可能有助于开发更客观的方法来识别最有 SCD 风险的患者。 目前有两种假设。 “复极化假设”是根据外植犬心室实验制定的。 暴露于钠通道阻滞剂导致右心室心外膜（而非心内膜）动作电位 (AP) 圆顶丧失和 AP 持续时间缩短，从而产生跨壁电压梯度，假设形成再进入的基质。 相反，“去极化假说”的支持者假设，由内向钠电流功能降低引起的传导减慢是 BrS 致心律失常倾向的基础。 SCN5A 基因敲除模型中的映射研究表明，传导异常有助于室性心律失常的发生。 也有人类数据通过 RVOT 中的局部传导延迟和碎裂电描记图支持这一假设。 上面针对两种 BrS 提出的致心律失常机制的主要问题是它们没有解决至关重要的临床问题：为什么一些患有 ICC 的人比其他患有相同病症的人更容易患 SCD？

另一个复合因素是观察到在 ICC 患者中，SCD 通常由自主神经或代谢状态的突然变化引发。 Brugada 综合征中的 SCD 通常发生在休息时迷走神经张力占主导地位时和发热期间。 迷走神经刺激、拟副交感神经药物、抗肾上腺素能药物或 α-肾上腺素能受体刺激剂可能会掩盖或加剧典型的 Brugada ECG 变化，并会因运动或输注异丙肾上腺素而减弱。 这表明研究电生理底物对外在压力源的反应可能会识别出有 SCD 风险的个体。 事实上，无论具体的基因型、综合征或诊断如何，对外部应激源的不稳定或过度的电生理反应可能代表了 ICC 中诱发 SCD 的最终共同途径。

为了研究这一假设，BHF 项目拨款被授予使用非侵入性心电图成像 (ECGi) 来了解外部压力源对心室传导的影响。 在 PG/15/20/31339 期间，我们证明了 SCD 中止患者激活恢复间隔 (ARI) 的变化，但这些变化仅在运动高峰期才明显。 这些发现与预测复极化的异质性和由此产生的传导异常会导致纤颤激活的数学模型一致。 这提高了运动引起的 ARI 异常可能成为风险分层工具基础的可能性。 然而 ARI 测量是劳动密集型的，所以我们开发了一种新技术来快速识别传导异常。 该系统使用 252 电极背心，并根据体表电图和低分辨率 CT 计算心外膜单极电图的外观。 该研究的数据表明，既往有 VT/VF 的患者在运动后会出现传导异质性。 该示例使用非侵入性 ECGi 开发了一种名为“心室传导稳定性测试”的新风险分层工具。 下图显示了来自电极背心 (A) 的数据如何生成体表电位 (B)、将心外膜电图重建到 CT 生成的躯干模型 (C) 上，然后将其投影到 3D 心脏表面 (D) 上。 比较休息和运动期间的节拍可以评估运动高峰时传导的稳定性 (E)。

(E) 中的下图显示了先前中止 SCD 的患者在高峰运动时的多个红色/蓝色异常区域 - 心脏检查无法检测到异常。 在上面板（控制）中，传导保持稳定，由白色区域表示。 这些更改可用于以数学方式生成 V-CoS 分数。 下图是 62 名患者的结果，比较 SCD 幸存者（特发性 (iVF)、Brugada (BrS)、肥厚性心肌病 (HCM)（30 分））与对照（正常心脏或低风险 BrS/HCM，目前风险分层（32 名患者）。

当运动高峰期的传导模式与静止时相同时，心室传导稳定性测试将 V-CoS 评分定为“100”，而 SCD 幸存者的中值评分低于“95”，因为 >5% 的激活被运动高峰期异常。 如果风险分层基于运动后的 V-CoS 评分，我们可以分别达到 90% 和 73% 的敏感性和特异性，这远远优于相邻表中所示的当前风险分层方法。

理想的下一步是进行前瞻性研究，以验证 V-CoS 评分作为可靠的风险分层工具。 不幸的是，Brugada 综合征在普通人群中的发病率较低，这对于仅在英国进行的研究的招募具有挑战性。

然而，当前风险模型的局限性程度在相邻的图中显而易见。 患有 Brugada 综合征和中止 SCD 的患者根据当前技术被归类为高/中/低风险，并且大多数 SCD 事件发生在被认为是低风险的患者中。 V-CoS 分数似乎在 95% 的截止值处很好地区分了这些组。

当前研究的基本原理 在没有任何其他方法支持 Brugada 综合征风险分层的情况下，V-CoS 评分对临床医生很有吸引力。 需要一个更大的系列来确认“假阴性”的低发生率以及对可能导致“假阳性”的其他心脏病理进行更详细的探索，以支持使用 V-CoS 评分作为临床工具。

原始假设 V-CoS 评分是一种可重复的特异性方法，用于识别在 Brugada 综合征中易患 VT/VF 的显着激活异质性。

这将是一项回顾性队列研究。 预计将持续3年。 总共会有100个科目。

该假设将通过一系列子研究来解决：

i) 将招募被认为处于 SCD 低风险（对照）的患者以确认这些患者的 V-CoS 评分 >95

在前面描述的初步研究中，对照组相对均匀，SCD 是唯一的区别参数。 然而，在临床实践中可能存在一系列其他心脏异常。 我们的主要假设预测只有已知有 SCD 风险的患者组才会有 V-CoS 评分

1. 因其他心律失常而接受 ECGi 系统消融的患者 (n=10) - 这些患者将与我们的原始对照相似，并提供一组重复的对照。
2. 使用 ECGi 系统进行消融的房颤患者 (n=10)。 这些患者年龄较大且 RR 间期不同，这可能会导致 V-CoS 虚低。
3. 确认没有病理学的 Brugada 患者的亲属 (n=10) - 这些患者将最接近“真正的正常”，可以作为特发性 VF 家庭的替代对照组。
4. 左心室功能完全恢复和完全血运重建的院外心脏骤停直接 PCI (n=10) - 该组的目的是确认在我们的 SCD 组中检测到的变化不是继发于 SCD 事件。 这些患者因冠状动脉闭塞而继发心脏骤停，但已完全康复且 LGE-MRI 正常且无 ICD 指征。
5. 运动肥大 (n=10) - 精英运动员通常在静息时有生理性 LVH 和心电图异常。 目前尚不清楚这些激活变化是否会导致 V-CoS 降低。

ii) 将招募 SCD 高危患者以确认这些患者具有 V-CoS 评分

我们的主要假设是传导异常应该发生在所有有 SCD 风险的患者身上。 因此，SCD 组包括由一系列潜在病理引起的 SCD 患者。 如果在没有前瞻性研究的情况下将 V-CoS 评分用于 Brugada 风险分层，那么我们需要确认 ROC 数据适用于更大的患者系列。 我们的目标是招募 50 名既往接受过 SCD 或 ICD 治疗的 VT/VT Brugada 患者，以验证初步发现。 这些的对照组将是 (i) 部分的 (a) 和 (c)。 患者数量的增加将增加 ROC 数据的功效。

iii) 识别最低 V-CoS 分数的替代技术

在初步研究中，我们使用 ETT 和倾斜测试作为在心室基质中产生“致心律失常”变化的外部触发因素。 我们发现 ETT 引起了更深远的变化，因此我们在研究中重点关注了这一点。 然而，大多数心律失常是由心室异位引起的。 我们尚未测试 V-CoS 评分与心室早搏之间的关系。 如果异位可以产生较低的分数，它可以用作识别患者最低 V-CoS 分数的首选方法。 此外，它还可以提供另一种对进行运动跑步机测试有身体困难的个人进行风险分层的方法。

受试者注册：参与者将从帝国理工学院医疗保健中确定。

心脏病门诊和择期导管调度办公室：- 安排进行电生理导管研究的患者 +/- 心房和心室异位消融、房室结折返性心动过速和心房颤动。 ICHNT 目前每年针对这些情况进行大约 650 次手术。

心脏病住院病房：- 因院外心脏骤停而入院并接受直接 PCI 完全血运重建且左心室功能完全恢复的患者。 ICHNT 的 Hammersmith 医院提供三级初级 PCI 服务，估计每年为 OOHVF 逮捕执行 40 例 PCI。

遗传性心脏病服务：- 该服务目前有大约 150 例确诊的 BrS 病例，其中 32 例植入了 ICD，并为受影响个体的亲属提供全面的筛查服务。 将招募未受影响的 BrS 患者亲属和院外心脏骤停幸存的 BrS 患者或之前接受过适当 ICD 治疗的患者。 我们还将寻求在 St George's Healthcare NHS Trust 和 Barts Health NHS Trust 招募有过 SCD 事件的 BrS 患者。

运动队：- 精英运动员将从运动队中招募。

研究方案：作为心脏检查单元半天访问的一部分，患者将使用 ECGi 背心进行非侵入性研究。 252 电极背心将被应用到个人身上，然后进行非对比胸部 CT 扫描。 这涉及相当于 15 次标准胸部 X 光检查或 6 个月自然背景辐射的低剂量辐射。

i) 非侵入性程序化刺激将在使用 ICD 的患者中进行，并且已经过专门咨询并同意该程序。

ii) 所有患者都将接受运动跑步机测试方案：在进行 Bruce 方案之前，将进行仰卧位的静息基线记录，目的是让个人达到最大运动能力或达到其最大目标心率的 100%年龄。 在实现这些目标中的任何一个后，参与者将被放回仰卧位以最大程度地减少人为噪声，同时在峰值运动后和 10 分钟的恢复期内进行 ECGi 记录。

iii) 对于接受 EP 研究的患者，将从 RV 心尖开始的起搏将在舒张阈值的两倍处进行，并在进行消融之前使用感测的额外和增量心室起搏来测量心室 CoS 评分