Mulighed for at forbedre risikostratificering i Brugada-syndrom (FIRST-BrS)

Det anslås, at cirka 600 tilsyneladende raske og raske personer under 35 år dør pludseligt i Storbritannien hvert år. Mange af disse pludselige hjertedødsfald (SCD) hos unge er resultatet af arvelige hjertesygdomme (ICC), hvoraf størstedelen er den direkte konsekvens af enkelte mutationer i sarcolemmale ionkanaler (f. Brugada syndrom - BrS, Long QT syndrom - LQTS), interkalerede diskproteiner (arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati - ARVC) eller hjertesarkomeren (hypertrofisk kardiomyopati - HCM) Dårlige genotype-fænotype-korrelationer, delvist på grund af variabel penetrance, rolle, rolle, af genmodifikatorer og eksterne miljøfaktorer, begrænser brugen af ​​et individs genetiske sammensætning i kerneopgaven med at forudsige risiko for død. Som følge heraf er det stadig en betydelig udfordring at identificere personer med høj risiko, som bør modtage en implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD).

I Brugada syndrom afslører opfølgningsdata fra de største registre et spontant Type I BrS-mønster (ST-forhøjelse i de forreste afledninger) på elektrokardiogram (EKG) og/eller historie med synkope for at være uafhængige forudsigere for SCD-hændelser. Disse anvendes i konventionel risikostratificering for at identificere dem med høj risiko. Ved denne tilgang har lavrisikoen en årlig SCD-rate under 0,5%, og den høje risiko har en årlig SCD-rate ~1% 3,8,9. Derfor er ikke kun SCD-hændelser i den ikke-selekterede BrS-population relativt lave, forskellene i hændelsesrater mellem dem, der opfattes at have høj og lav risiko, er små, hvilket fremhæver begrænsningerne ved den nuværende risikostratificering. Således er beregninger af sensitivitet og specificitet til at forudsige SCD-risiko ved brug af synkope 61%/52% og for spontan type I BrS EKG-mønster er 86%/36% 10.

Blandt individer med SCD har en betydelig del af individerne hverken spontant Type I BrS-mønster eller tidligere synkope og ville være blevet betragtet som lavrisiko. Kun 50 % af deltagerne i FINGER-registret med tidligere SCD-hændelser havde spontant Type I BrS-mønster. Tilsvarende i en undersøgelse af 50 SCD probander med en familiær diagnose af BrS, havde kun 20% en historie med tidligere synkope, og i dem med ante-mortem EKG'er havde kun 20% et spontant type I mønster. Dette afspejler vores egen erfaring med en kohorte på 149 BrS-patienter; vi har 10 personer med SCD-hændelser, hvoraf kun 1 har et spontant Type I BrS-mønster og/eller en historie med synkope.

Alle disse data synes konsekvent at tyde på, at størstedelen af ​​SCD-hændelser forekommer i den større 'lavrisiko'-kohorte, hvilket yderligere understreger begrænsningerne ved den nuværende risikostratifikation.

Beslutningen om at implantere en ICD skal afvejes i forhold til risikoen for komplikationer. På nuværende tidspunkt forekommer passende terapi hos omkring 12 %, hvilket er højere end SCD-hændelseshyppigheden; dette er i overensstemmelse med normal ICD-funktion, der 'overbehandler' ventrikulære arytmier, som ville have været ikke-vedvarende. Uhensigtsmæssige chokfrekvenser er blevet rapporteret mellem 5-37 % afhængigt af opfølgningstid, og død er blevet rapporteret fra uhensigtsmæssig behandlingschok. Ledningssvigt forekom også hos 29 % af de 378 BrS-patienter efter 10 års opfølgning. Implantering af flere ICD'er for at kompensere for begrænsningerne af risikostratificering kan kun øge sygeligheden og endda dødeligheden fra uhensigtsmæssig behandling og komplikationer.

Forståelse af de elektrofysiologiske mekanismer bag fatale arytmier i Brugada syndrom kan hjælpe med at udvikle mere objektive metoder til at identificere de patienter, der har størst risiko for SCD. Der er i øjeblikket to hypoteser. "Repolarisationshypotesen" blev formuleret ud fra eksplanterede hundeventrikulære eksperimenter. Eksponering for natriumkanalblokkere forårsagede tab af aktionspotentiale (AP) dome og afkortning af AP-varighed i højre ventrikulære epikardium, men ikke i endokardium, hvilket skabte en transmural spændingsgradient, der hypotetisk ville danne substratet for genindtræden. I modsætning hertil postulerer tilhængere af "depolariseringshypotesen", at forsinket ledning forårsaget af reduceret indadgående natriumstrømfunktion ligger til grund for den arytmogene tendens i BrS. Kortlægningsundersøgelser i SCN5A-knockout-modeller har vist, at ledningsabnormiteter bidrager til ventrikulær arytmogenese. Der er også menneskelige data til at understøtte denne hypotese med regional ledningsforsinkelse og fraktionerede elektrogrammer i RVOT. Det største problem med de arytmogene mekanismer foreslået ovenfor for begge BrS er, at de ikke adresserer det kritisk vigtige kliniske spørgsmål: hvorfor er nogle individer med ICC'er mere disponerede for SCD'er end andre med samme tilstand?

En yderligere sammensætningsfaktor er observationen, at hos ICC-patienter udløses SCD ofte af pludselige ændringer i autonom eller metabolisk status. SCD i Brugada syndrom opstår ofte i hvile, når vagal tonus er fremherskende og under episoder med feber. Typiske Brugada EKG-forandringer kan afsløres eller forstærkes ved vagal stimulation, parasympathomimetika, anti-adrenerge lægemidler eller α-adrenerge receptorstimulatorer og formindskes ved træning eller isoproterenol-infusion. Dette tyder på, at undersøgelse af det elektrofysiologiske substrats respons på ydre stressfaktorer kan identificere individer med risiko for SCD. Faktisk kan labil eller overdreven elektrofysiologisk respons på ydre stressfaktorer repræsentere den sidste fælles vej, der disponerer for SCD i ICC'erne, uanset den specifikke genotype, syndrom eller diagnose.

For at undersøge denne hypotese blev der tildelt et BHF-projektbevilling til at bruge ikke-invasiv elektrokardiografisk billeddannelse (ECGi) til at forstå effekten af ​​eksterne stressfaktorer på ventrikulær ledning. Under PG/15/20/31339 påviste vi ændringer i aktiveringsrestitutionsintervallet (ARI) hos patienter med aborteret SCD, men disse var kun tydelige ved maksimal træning. Disse resultater var i overensstemmelse med matematiske modeller, der forudsiger, at heterogenitet af repolarisering og de resulterende ledningsabnormiteter ville disponere for fibrillatorisk aktivering. Dette rejste muligheden for, at ARI-abnormaliteter med træning kunne være grundlaget for et risikostratificeringsværktøj. Men ARI-målinger er arbejdskrævende, så vi udviklede en ny teknik til hurtigt at identificere ledningsabnormiteter. Dette system bruger en vest med 252 elektroder og beregner udseendet af det epikardieale unipolære elektrogram ud fra kropsoverfladeelektrogrammer og lavopløsnings-CT. Data fra denne undersøgelse har vist, at patienter med tidligere VT/VF udvikler heterogeniteter i overledning efter anstrengelse. Eksemplet brugte ikke-invasiv ECGi til at udvikle et nyt risikostratificeringsværktøj kaldet 'Ventricular Conduction Stability Test'. Figuren nedenfor viser, hvordan data fra elektrodevesten (A) genererer kropsoverfladepotentialer (B), rekonstruerer epikardiale elektrogrammer på en CT-genereret torsomodel (C) og derefter projicerer disse på en 3D-hjerteoverflade (D). Sammenligning af slag under hvile og træning giver en vurdering af, hvordan stabil ledning forbliver ved spidsbelastning (E).

Det nederste panel i (E) viser flere unormale områder farvet rød/blå ved maksimal træning hos en patient med tidligere aborteret SCD - ingen hjerteundersøgelser var i stand til at påvise en abnormitet. I det øverste panel (kontrol) forbliver ledningen stabil, angivet med hvide områder. Disse ændringer kan bruges til matematisk at generere en V-CoS-score. Graferne nedenfor er resultater fra 62 patienter, der sammenligner V-CoS-score mellem overlevende af SCD (idiopatisk (iVF), Brugada (BrS), hypertrofisk kardiomyopati (HCM) (30 pts)) med kontroller (normale hjerter eller lavrisiko BrS/HCM ved nuværende risikostratificering (32 patienter).

Ventrikulær ledningsstabilitetstesten tildeler en V-CoS-score på '100', når ledningsmønstrene ved spidsbelastning er de samme som ved hvile, og medianscoren falder under '95' hos overlevende af SCD på grund af >5 % af aktiveringen er unormal ved spidsbelastning. Hvis risikostratificering var baseret på V-CoS-score efter træning, kan vi opnå en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 90% og 73%, hvilket er langt bedre end de nuværende risikostratificeringsmetoder som vist i den tilstødende tabel.

Det ideelle næste skridt ville være en prospektiv undersøgelse for at validere V-CoS Score som et pålideligt risikostratificeringsværktøj. Desværre ville den lave forekomst af Brugada-syndrom i den almindelige befolkning være en udfordring for rekruttering i en undersøgelse, der kun er i Storbritannien.

Omfanget af de nuværende risikomodellers begrænsninger fremgår dog af figuren ved siden af. Patienter med Brugada syndrom og aborteret SCD blev kategoriseret som høj/middel/lav risiko ved nuværende teknikker, og de fleste SCD-hændelser forekommer hos patienter, som ville være blevet betragtet som lav risiko. V-CoS-scoren ser ud til at differentiere disse grupper meget godt ved en cut-off på 95 %.

RATIONALE FOR NUVÆRENDE UNDERSØGELSE I mangel af nogen anden metode til at understøtte risikostratificering i Brugada syndrom, ville V-CoS-score være tiltalende for klinikere. En større serie for at bekræfte en lav forekomst af 'falske negativer' og mere detaljeret udforskning af anden hjertepatologi, der kan føre til 'falske positiver', er påkrævet for at understøtte brugen af ​​V-CoS-score som et klinisk værktøj.

ORIGINAL HYPOTESE V-CoS score er en reproducerbar og specifik metode til at identificere markante heterogeniteter i aktivering, der disponerer for VT/VF i Brugada syndrom.

Dette vil være et retrospektivt kohortestudie. Det forventes at holde i 3 år. Der bliver i alt 100 fag.

Hypotesen vil blive behandlet af en række delstudier:

i) Patienter, der anses for at have lav risiko for SCD (kontroller), vil blive rekrutteret for at bekræfte, at disse patienter har en V-CoS-score >95

I den foreløbige undersøgelse beskrevet tidligere var kontrolgruppen relativt homogene med SCD som den eneste differentierende parameter. Men under klinisk praksis kan der være en række andre hjerteabnormaliteter. Vores primære hypotese ville forudsige, at kun grupper af patienter, der vides at være i risiko for SCD, ville have V-CoS-score

1. Patienter, der gennemgår ablation med ECGi-system for andre arytmier (n=10) - disse patienter vil ligne vores originale kontroller og give et gentaget sæt kontroller.
2. Patienter med AF, der gennemgår ablation med EKGi-system (n=10). Disse patienter vil være ældre og have varierende RR-intervaller, hvilket kan forårsage en falsk lav V-CoS.
3. Slægtninge til Brugada-patienter med bekræftelse af ingen patologi (n=10) - disse patienter vil være tættest på 'sand normal' og kan være en surrogatkontrolgruppe for idiopatiske VF-familier.
4. Udenhospitalt hjertestop primær PCI med fuld genopretning af venstre ventrikelfunktion og fuld revaskularisering (n=10) - formålet med denne gruppe er at bekræfte, at de påviste ændringer i vores SCD-gruppe ikke er sekundære til SCD-hændelsen. Det er patienter, der har haft et hjertestop sekundært til koronarokklusion, men som er kommet sig fuldt ud med normal LGE-MRI og ingen indikation for ICD.
5. Atletisk hypertrofi (n=10) - Eliteatleter har ofte fysiologisk LVH og unormale EKG'er i hvile. Det er uklart, om disse variationer i aktivering vil føre til et fald i V-CoS.

ii) Patienter med høj risiko for SCD vil blive rekrutteret for at bekræfte, at disse patienter har en V-CoS-score

Vores primære hypotese var, at abnormiteter i overledning skulle forekomme hos alle patienter med risiko for SCD. Derfor inkluderede SCD-gruppen patienter med SCD forårsaget af en række underliggende patologier. Hvis V-CoS-score skal bruges til Brugada-risikostratificering uden en prospektiv undersøgelse, så skal vi bekræfte, at ROC-dataene gælder for en større patientserie. Vi vil sigte mod at rekruttere 50 Brugada-patienter med tidligere SCD- eller ICD-terapi til VT/VT for at validere de foreløbige resultater. Kontrolgruppen for disse vil være (a) og (c) fra del (i). Denne stigning i antallet af patienter vil øge styrken af ​​ROC-dataene.

iii) Alternative teknikker til at identificere laveste V-CoS-score

I den foreløbige undersøgelse brugte vi ETT- og Tilt-test som den eksterne trigger til at producere 'arytmogene' ændringer i det ventrikulære substrat. Vi fandt ud af, at ETT forårsagede mere dybtgående ændringer, og derfor har vi fokuseret på dette i vores undersøgelse. Imidlertid udløses de fleste arytmier af ventrikulære ektopiske. Vi har ikke testet forholdet mellem V-CoS-score og præmaturitet af ventrikulær ektopi. Hvis lavere score kan genereres af ektopiske, kan det bruges som den foretrukne metode til at identificere en patients laveste V-CoS-score. Derudover kan det også give en anden måde at risikostratificere personer, der har fysiske vanskeligheder med at gennemføre en træningsløbebåndstest.

Emnetilmelding: Deltagerne vil blive identificeret fra Imperial College Healthcare.

Kardiologiske ambulatorier og elektivt kateterplanlægningskontor:- Patienter, der er planlagt til elektrofysiologiske kateterundersøgelser +/- ablation for atriel og ventrikulær ektopi, atrioventrikulær nodal re-entry takykardi og atrieflimren. ICHNT gennemfører i øjeblikket omkring 650 procedurer for disse tilstande om året.

Kardiologiske indlæggelsesafdelinger:- Personer indlagt med hjertestop uden for hospitalet, som har gennemgået fuld revaskularisering med primær PCI og fuld genopretning af venstre ventrikelfunktion. Hammersmith Hospital på ICHNT leverer en tertiær primær PCI-service og udfører anslået 40 PCI for OOHVF-anholdelse om året.

Service for arvelige hjertesygdomme:- Tjenesten har i øjeblikket cirka 150 bekræftede tilfælde af BrS, 32 med ICD-implantater, under overvågning og yder en omfattende screeningsservice for pårørende til berørte personer. Upåvirkede pårørende til BrS-patienter og BrS-patienter, der overlever et hjertestop udenfor hospitalet, eller som tidligere har modtaget passende ICD-behandling, vil blive rekrutteret. Vi vil også søge at rekruttere BrS-patienter med tidligere SCD-hændelser hos St George's Healthcare NHS Trust og Barts Health NHS Trust.

Sportshold: - eliteatleter vil blive rekrutteret fra sportshold.

Undersøgelsesprotokol: Som en del af et halvdagsbesøg på hjerteundersøgelsesenheden vil patienter gennemgå ikke-invasive undersøgelser med ECGi vesten. 252-elektrodevesten påføres individet og gennemgår derefter en thorax-CT-scanning uden kontrast. Dette involverer en lav strålingsdosis svarende til 15 standard røntgenbilleder af thorax eller 6 måneders naturlig baggrundsstråling.

i) Ikke-invasiv programmeret stimulering vil blive udført hos personer med ICD'er og er blevet specifikt vejledt og givet samtykke til denne procedure.

ii) Alle patienter vil gennemgå en træningsprotokol for løbebåndstest: En hvilende baseline-registrering i liggende stilling vil blive udført, før de udfører Bruce-protokollen med det formål at få individet til at opnå maksimal træningskapacitet eller nå 100 % af deres maksimale målpuls for alder. Når et af disse mål er nået, vil deltagerne blive placeret tilbage i liggende stilling for at minimere artefaktstøj, mens ECGi-optagelser udføres efter maksimal anstrengelse og i en restitutionsperiode på 10 minutter.

iii) For patienter, der gennemgår EP-studier, vil pacing fra RV-apex blive udført ved det dobbelte af den diastoliske tærskel med registrerede ekstrafunktioner og inkrementel ventrikulær pacing for at måle ventrikulær CoS-score før udførelse af ablation