Fattibilità del miglioramento della stratificazione del rischio nella sindrome di Brugada (FIRST-BrS)

Si stima che ogni anno nel Regno Unito muoiano improvvisamente circa 600 persone apparentemente in forma e sane di età inferiore ai 35 anni. Molte di queste morti cardiache improvvise (SCD) nei giovani sono il risultato di condizioni cardiache ereditarie (ICC), la maggior parte delle quali sono la conseguenza diretta di singole mutazioni nei canali ionici sarcolemmali (ad es. Sindrome di Brugada - BrS, sindrome del QT lungo - LQTS), proteine ​​del disco intercalato (cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro - ARVC) o sarcomero cardiaco (cardiomiopatia ipertrofica - HCM) Scarse correlazioni genotipo-fenotipo, dovute in parte a penetranza incompleta, espressività variabile, ruolo dei modificatori genici e dei fattori ambientali esterni, limita l'uso del corredo genetico di un individuo nel compito principale di prevedere il rischio di morte. Di conseguenza, identificare le persone ad alto rischio che dovrebbero ricevere un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) è ancora una sfida significativa.

Nella sindrome di Brugada, i dati di follow-up dei registri più grandi rivelano un pattern spontaneo di BrS di tipo I (sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni anteriori) all'elettrocardiogramma (ECG) e/o una storia di sincope come predittori indipendenti di eventi SCD. Questi sono impiegati nella stratificazione del rischio convenzionale per identificare quelli ad alto rischio. Con questo approccio, il rischio basso ha un tasso annuo di SCD inferiore allo 0,5% e il rischio alto ha un tasso annuo di SCD ~1% 3,8,9. Pertanto, non solo gli eventi SCD nella popolazione BrS non selezionata sono relativamente bassi, ma le differenze nei tassi di eventi tra quelli percepiti come ad alto e basso rischio sono piccole, evidenziando i limiti dell'attuale stratificazione del rischio. Pertanto, i calcoli di sensibilità e specificità per prevedere il rischio di MCI utilizzando la sincope sono del 61%/52% e per il pattern ECG spontaneo di BrS di tipo I è dell'86%/36% 10.

Tra gli individui che si presentano con SCD, una parte significativa di individui non ha né un pattern spontaneo di BrS di tipo I né una precedente sincope e sarebbe stato considerato a basso rischio. Solo il 50% dei partecipanti al registro FINGER con precedenti eventi di SCD presentava pattern spontaneo di BrS di tipo I. Allo stesso modo, in uno studio su 50 probandi SCD con diagnosi familiare di BrS, solo il 20% aveva una storia di sincope precedente e in quelli con ECG ante mortem, solo il 20% aveva un pattern spontaneo di tipo I. Ciò riflette la nostra esperienza con una coorte di 149 pazienti con BrS; abbiamo 10 individui con eventi SCD, di cui solo 1 ha un pattern spontaneo di BrS di tipo I e/o una storia di sincope.

Tutti questi dati sembrano suggerire coerentemente che la maggior parte degli eventi di SCD si verifica nella più ampia coorte "a basso rischio", sottolineando ulteriormente i limiti dell'attuale stratificazione del rischio.

La decisione di impiantare un ICD deve essere ponderata rispetto al rischio di complicanze. Attualmente la terapia appropriata si verifica in circa il 12%, che è superiore al tasso di eventi di MCI; ciò è coerente con la normale funzione dell'ICD che "tratta in modo eccessivo" le aritmie ventricolari che sarebbero state non sostenute. Sono stati segnalati tassi di shock inappropriati compresi tra il 5 e il 37% a seconda del tempo di follow-up e la morte è stata segnalata per shock terapeutici inappropriati. Il fallimento dell'elettrocatetere si è verificato anche nel 29% dei 378 pazienti con BrS oltre i 10 anni di follow-up. L'impianto di più ICD per compensare i limiti della stratificazione del rischio può solo aumentare la morbilità e persino la mortalità per terapia inappropriata e complicanze.

Comprendere i meccanismi elettrofisiologici alla base delle aritmie fatali nella sindrome di Brugada può aiutare a sviluppare mezzi più oggettivi per identificare i pazienti più a rischio di SCD. Al momento ci sono due ipotesi. L '"ipotesi di ripolarizzazione" è stata formulata da esperimenti ventricolari canini espiantati. L'esposizione ai bloccanti dei canali del sodio ha causato la perdita della cupola del potenziale d'azione (AP) e l'accorciamento della durata dell'AP nell'epicardio ventricolare destro ma non nell'endocardio, creando un gradiente di tensione transmurale che ipoteticamente formerebbe il substrato per il rientro. Al contrario, i sostenitori dell '"ipotesi di depolarizzazione" postulano che la conduzione rallentata causata dalla ridotta funzione della corrente di sodio verso l'interno sia alla base della tendenza aritmogena nella BrS. Studi di mappatura nei modelli knockout SCN5A hanno dimostrato che le anomalie di conduzione contribuiscono all'aritmogenesi ventricolare. Esistono anche dati umani a supporto di questa ipotesi con ritardo di conduzione regionale ed elettrogrammi frazionati nel RVOT. Il problema principale con i meccanismi aritmogeni proposti sopra per entrambe le BrS è che non affrontano la questione clinica di fondamentale importanza: perché alcuni individui con ICC sono più predisposti alla SCD rispetto ad altri con la stessa condizione?

Un ulteriore fattore aggravante è l'osservazione che nei pazienti con ICC, la SCD è spesso innescata da improvvisi cambiamenti nello stato autonomo o metabolico. La SCD nella sindrome di Brugada si verifica spesso a riposo quando il tono vagale è predominante e durante gli episodi di febbre. Le alterazioni tipiche dell'ECG di Brugada possono essere smascherate o intensificate dalla stimolazione vagale, farmaci parasimpaticomimetici, farmaci antiadrenergici o stimolatori dei recettori α-adrenergici e diminuite dall'esercizio o dall'infusione di isoproterenolo. Ciò suggerisce che lo studio della risposta del substrato elettrofisiologico ai fattori di stress estrinseci può identificare gli individui a rischio di SCD. In effetti, la risposta elettrofisiologica labile o esagerata a fattori di stress estrinseci può rappresentare il percorso comune finale che predispone alla SCD nelle ICC, indipendentemente dal genotipo specifico, dalla sindrome o dalla diagnosi.

Per studiare questa ipotesi, è stata assegnata una sovvenzione del progetto BHF per utilizzare l'imaging elettrocardiografico non invasivo (ECGi) per comprendere l'effetto dei fattori di stress esterni sulla conduzione ventricolare. Durante il PG/15/20/31339, abbiamo dimostrato cambiamenti nell'intervallo di recupero dell'attivazione (ARI) in pazienti con SCD interrotto, ma questi erano evidenti solo al picco dell'esercizio. Questi risultati erano coerenti con i modelli matematici che prevedevano che l'eterogeneità della ripolarizzazione e le conseguenti anomalie di conduzione avrebbero predisposto all'attivazione fibrillare. Ciò ha sollevato la possibilità che le anomalie ARI con l'esercizio possano essere la base di uno strumento di stratificazione del rischio. Tuttavia le misurazioni ARI sono laboriose, quindi abbiamo sviluppato una nuova tecnica per identificare rapidamente le anomalie di conduzione. Questo sistema utilizza un giubbotto a 252 elettrodi e calcola l'aspetto dell'elettrogramma unipolare epicardico dagli elettrogrammi della superficie corporea e dalla TC a bassa risoluzione. I dati di questo studio hanno dimostrato che i pazienti con pregressa TV/FV sviluppano eterogeneità nella conduzione dopo lo sforzo. L'esempio ha utilizzato l'ECGi non invasivo per sviluppare un nuovo strumento di stratificazione del rischio chiamato "Test di stabilità della conduzione ventricolare". La figura seguente mostra come i dati del giubbotto dell'elettrodo (A) generano potenziali della superficie corporea (B), ricostruiscono gli elettrogrammi epicardici su un modello di torso generato da CT (C) quindi li proietta su una superficie cardiaca 3D (D). Il confronto dei battiti durante il riposo e l'esercizio produce una valutazione di quanto la conduzione rimane stabile al picco dell'esercizio (E).

Il pannello inferiore in (E) mostra più aree anormali colorate in rosso/blu al picco di esercizio in un paziente con precedente SCD interrotto - nessuna indagine cardiaca è stata in grado di rilevare un'anomalia. Nel pannello superiore (controllo), la conduzione rimane stabile, indicata da aree bianche. Queste modifiche possono essere utilizzate per generare matematicamente un punteggio V-CoS. I grafici seguenti sono i risultati di 62 pazienti che confrontano i punteggi V-CoS tra i sopravvissuti alla SCD (idiopatica (iVF), Brugada (BrS), cardiomiopatia ipertrofica (HCM) (30pts)) rispetto ai controlli (cuori normali o BrS/HCM a basso rischio secondo l'attuale stratificazione del rischio (32 pazienti).

Il test di stabilità della conduzione ventricolare assegna un punteggio V-CoS di '100' quando i pattern di conduzione al picco dell'esercizio sono gli stessi che a riposo e il punteggio mediano scende al di sotto di '95' nei sopravvissuti alla SCD a causa del fatto che >5% dell'attivazione è anormale al picco di esercizio. Se la stratificazione del rischio fosse basata sul punteggio V-CoS dopo l'esercizio, possiamo ottenere una sensibilità e una specificità rispettivamente del 90% e del 73%, che è di gran lunga migliore rispetto agli attuali metodi di stratificazione del rischio, come mostrato nella tabella adiacente.

Il prossimo passo ideale sarebbe uno studio prospettico per convalidare il punteggio V-CoS come uno strumento affidabile di stratificazione del rischio. Sfortunatamente, la bassa incidenza della sindrome di Brugada nella popolazione generale sarebbe difficile per il reclutamento in uno studio solo nel Regno Unito.

Tuttavia, l'entità dei limiti degli attuali modelli di rischio è evidente nella figura accanto. I pazienti con sindrome di Brugada e SCD interrotta sono stati classificati come ad alto/medio/basso rischio secondo le tecniche attuali e la maggior parte degli eventi di SCD si verificano in pazienti che sarebbero stati considerati a basso rischio. Il punteggio V-CoS sembra differenziare molto bene questi gruppi con un cut-off del 95%.

RAZIONALE PER LO STUDIO ATTUALE In assenza di qualsiasi altro metodo per supportare la stratificazione del rischio nella sindrome di Brugada, il punteggio V-CoS sarebbe attraente per i medici. È necessaria una serie più ampia per confermare una bassa incidenza di "falsi negativi" e un'esplorazione più dettagliata di altre patologie cardiache che possono portare a "falsi positivi" per supportare l'uso dei punteggi V-CoS come strumento clinico.

IPOTESI ORIGINALE Il punteggio V-CoS è un metodo riproducibile e specifico per identificare marcate eterogeneità nell'attivazione che predispongono alla TV/VF nella sindrome di Brugada.

Questo sarà uno studio di coorte retrospettivo. Si prevede una durata di 3 anni. Ci saranno un totale di 100 soggetti.

L'ipotesi sarà affrontata da una serie di sotto-studi:

i) I pazienti considerati a basso rischio di SCD (controlli) saranno reclutati per confermare che questi pazienti hanno un punteggio V-CoS >95

Nello studio preliminare descritto in precedenza, il gruppo di controllo era relativamente omogeneo con SCD come unico parametro di differenziazione. Tuttavia, durante la pratica clinica ci può essere una serie di altre anomalie cardiache. La nostra ipotesi primaria predirebbe che solo i gruppi di pazienti noti per essere a rischio di SCD avrebbero un punteggio V-CoS

1. Pazienti sottoposti ad ablazione con sistema ECGi per altre aritmie (n=10): questi pazienti saranno simili ai nostri controlli originali e forniranno una serie ripetuta di controlli.
2. Pazienti con FA sottoposti ad ablazione con sistema ECGi (n=10). Questi pazienti saranno più anziani e avranno intervalli RR variabili che potrebbero causare un V-CoS falsamente basso.
3. Parenti di pazienti di Brugada con conferma di assenza di patologia (n=10): questi pazienti saranno i più vicini al "vero normale" e potranno costituire un gruppo di controllo surrogato per le famiglie con FV idiopatica.
4. Arresto cardiaco extraospedaliero PCI primario con recupero completo della funzione ventricolare sinistra e rivascolarizzazione completa (n=10) - lo scopo di questo gruppo è confermare che i cambiamenti rilevati nel nostro gruppo SCD non sono secondari all'evento SCD. Si tratta di pazienti che hanno avuto un arresto cardiaco secondario a occlusione coronarica, ma si sono ripresi completamente con LGE-MRI normale e nessuna indicazione per ICD.
5. Ipertrofia atletica (n=10) - Gli atleti d'élite hanno spesso LVH fisiologico ed ECG anormali a riposo. Non è chiaro se queste variazioni nell'attivazione porteranno a una diminuzione del V-CoS.

ii) I pazienti ad alto rischio di SCD saranno reclutati per confermare che questi pazienti hanno un punteggio V-CoS

La nostra ipotesi primaria era che le anomalie della conduzione dovrebbero verificarsi in tutti i pazienti a rischio di SCD. Pertanto, il gruppo SCD includeva pazienti con SCD causata da una serie di patologie sottostanti. Se il punteggio V-CoS deve essere utilizzato per la stratificazione del rischio di Brugada senza uno studio prospettico, allora dobbiamo confermare che i dati ROC valgono per una serie di pazienti più ampia. Mireremo a reclutare 50 pazienti Brugada con precedente terapia SCD o ICD per VT/VT per convalidare i risultati preliminari. Il gruppo di controllo per questi sarà (a) e (c) dalla parte (i). Questo aumento del numero di pazienti aumenterà la potenza dei dati ROC.

iii) Tecniche alternative per identificare il punteggio V-CoS più basso

Nello studio preliminare abbiamo utilizzato i test ETT e Tilt come innesco esterno per la produzione di cambiamenti "aritmogeni" nel substrato ventricolare. Abbiamo scoperto che l'ETT ha causato cambiamenti più profondi e quindi ci siamo concentrati su questo nel nostro studio. Tuttavia, la maggior parte delle aritmie sono scatenate da ectopici ventricolari. Non abbiamo testato la relazione tra il punteggio V-CoS e la prematurità dell'ectopia ventricolare. Se i punteggi più bassi possono essere generati dagli ectopici, potrebbe essere utilizzato come metodo preferito per identificare il punteggio V-CoS più basso di un paziente. Inoltre, può anche fornire un altro modo per stratificare il rischio di individui che hanno difficoltà fisiche a sottoporsi a un test su tapis roulant.

Iscrizione del soggetto: i partecipanti saranno identificati dall'Imperial College Healthcare.

Cliniche ambulatoriali di cardiologia e ufficio di programmazione del catetere elettivo:- Pazienti programmati per studi di catetere elettrofisiologico +/- ablazione per ectopia atriale e ventricolare, tachicardia da rientro nodale atrio-ventricolare e fibrillazione atriale. ICHNT attualmente intraprende circa 650 procedure per queste condizioni all'anno.

Reparti di ricovero di cardiologia: - Individui ricoverati con arresto cardiaco extraospedaliero che sono stati sottoposti a rivascolarizzazione completa con PCI primario e recupero completo della funzione ventricolare sinistra. L'Hammersmith Hospital dell'ICHNT fornisce un servizio PCI primario terziario ed esegue circa 40 PCI per arresto OOHVF all'anno.

Servizio di condizioni cardiache ereditarie: - Il servizio ha attualmente circa 150 casi confermati di BrS, 32 con impianti ICD, sotto sorveglianza e fornisce un servizio di screening completo per i parenti delle persone affette. Verranno reclutati parenti non affetti di pazienti con BrS e pazienti con BrS che sopravvivono a un arresto cardiaco extraospedaliero o che hanno ricevuto in precedenza un'appropriata terapia con ICD. Cercheremo anche di reclutare pazienti con BrS con precedenti eventi di SCD presso il St George's Healthcare NHS Trust e il Barts Health NHS Trust.

Squadre sportive: gli atleti d'élite saranno reclutati da squadre sportive.

Protocollo di studio: nell'ambito di una visita di mezza giornata all'unità di indagini cardiache, i pazienti saranno sottoposti a studi non invasivi con il giubbotto ECGi. Il giubbotto con 252 elettrodi verrà applicato sull'individuo e quindi sottoposto a una scansione TC toracica senza contrasto. Ciò comporta una bassa dose di radiazioni equivalente a 15 radiografie standard del torace o 6 mesi di radiazione di fondo naturale.

i) La stimolazione programmata non invasiva verrà eseguita in quelli con ICD e sono stati specificamente consigliati e acconsentiti per questa procedura.

ii) Tutti i pazienti saranno sottoposti al protocollo del test del tapis roulant: verrà eseguita una registrazione basale a riposo in posizione supina prima di intraprendere il protocollo Bruce con l'obiettivo di far raggiungere all'individuo la massima capacità di esercizio o raggiungere il 100% della frequenza cardiaca massima target per età. Al raggiungimento di uno di questi obiettivi, i partecipanti verranno rimessi in posizione supina per ridurre al minimo il rumore degli artefatti mentre le registrazioni ECGi vengono eseguite dopo lo sforzo di picco e per un periodo di recupero di 10 minuti.

iii) Per i pazienti sottoposti a studi EP, la stimolazione dall'apice RV verrà eseguita al doppio della soglia diastolica con extra rilevati e stimolazione ventricolare incrementale per misurare i punteggi CoS ventricolari prima di eseguire l'ablazione