Mahdollisuus parantaa riskien jakautumista Brugadan oireyhtymässä (FIRST-BrS)

On arvioitu, että noin 600 näennäisesti hyväkuntoista ja tervettä alle 35-vuotiasta henkilöä kuolee äkillisesti Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuosittain. Monet näistä nuorten äkillisistä sydänkuolemista (SCD) ovat seurausta perinnöllisistä sydänsairauksista (ICC), joista suurin osa on suora seuraus yksittäisistä mutaatioista sarkolemman ionikanavissa (esim. Brugadan oireyhtymä - BrS, Long QT -oireyhtymä - LQTS), välilevyproteiinit (arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia - ARVC) tai sydämen sarkomeeri (hypertrofinen kardiomyopatia - HCM) Huonot genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot, jotka johtuvat osittain epätäydellisestä ilmentymisestä, roolista, vaihtelevasta geenimuuntajien ja ulkoisten ympäristötekijöiden vaikutus rajoittaa yksilön geneettisen rakenteen käyttöä kuolemanriskin ennustamisen ydintehtävässä. Tämän seurauksena sellaisten suuren riskin henkilöiden tunnistaminen, joille pitäisi saada implantoitava kardioverteridefibrillaattori (ICD), on edelleen merkittävä haaste.

Brugadan oireyhtymässä seurantatiedot suurimmista rekistereistä paljastavat spontaanin tyypin I BrS-kuvion (ST-korkeus anteriorisissa johtimissa) EKG:ssä ja/tai pyörtymisen historiassa, mikä on riippumaton SCD-tapahtumien ennustaja. Niitä käytetään tavanomaisessa riskikerrostuksessa korkean riskin omaavien tunnistamiseksi. Tällä lähestymistavalla alhaisen riskin vuotuinen SCD-prosentti on alle 0,5 % ja korkean riskin vuotuinen SCD-prosentti on ~1 % 3,8,9. Siksi SCD-tapahtumat eivät ole vain suhteellisen alhaisia ​​valitsemattomassa BrS-populaatiossa, vaan erot suuren ja alhaisen riskin havaittujen välillä ovat pieniä, mikä korostaa nykyisen riskikerrostumisen rajoituksia. Siten herkkyys- ja spesifisyyslaskelmat SCD-riskin ennustamiseksi pyörtymisen avulla ovat 61 %/52 % ja spontaanin tyypin I BrS-EKG-mallin osalta 86 %/36 % 10.

SCD-tautia sairastavista henkilöistä merkittävällä osalla ei ole spontaania tyypin I BrS-mallia tai aikaisempaa pyörtymistä, ja niitä olisi pidetty alhaisen riskin omaavana. Vain 50 %:lla FINGER-rekisterin osallistujista, joilla oli aikaisempia SCD-tapahtumia, oli spontaani tyypin I BrS-kuvio. Vastaavasti tutkimuksessa, jossa oli 50 SCD-koettimaa, joilla oli suvussa BrS-diagnoosi, vain 20 %:lla oli aiempi pyörtyminen, ja niistä, joilla oli ante mortem EKG, vain 20 %:lla oli spontaani tyypin I malli. Tämä kuvastaa omaa kokemustamme 149 BrS-potilaan kohortista; meillä on 10 henkilöä, joilla on SCD-tapahtumia, joista vain yhdellä on spontaani tyypin I BrS-malli ja/tai pyörtyminen.

Kaikki nämä tiedot näyttävät johdonmukaisesti viittaavan siihen, että suurin osa SCD-tapahtumista esiintyy suuremmassa "matalariskisessä" kohortissa, mikä korostaa entisestään nykyisen riskikerrostumisen rajoituksia.

ICD:n implantointipäätöstä on punnittava komplikaatioiden riskiin nähden. Tällä hetkellä sopivaa hoitoa esiintyy noin 12 %:lla, mikä on korkeampi kuin SCD-tapahtumien määrä; tämä on sopusoinnussa normaalin ICD-toiminnan kanssa, joka "ylihoitoa" kammiorytmihäiriöitä, jotka olisivat olleet kestäviä. Sopimattomia sokkilukuja on raportoitu 5-37 %:lla seuranta-ajasta riippuen, ja kuolemantapauksia on raportoitu sopimattomasta hoitosokista. Lyijyvaurioita esiintyi myös 29 %:lla 378 BrS-potilaasta 10 vuoden seurannan aikana. ICD:n lisääminen riskien jakautumisen rajoitusten kompensoimiseksi voi vain lisätä sairastuvuutta ja jopa kuolleisuutta sopimattomasta hoidosta ja komplikaatioista.

Brugadan oireyhtymän kuolemaan johtavien rytmihäiriöiden taustalla olevien sähköfysiologisten mekanismien ymmärtäminen voi auttaa kehittämään objektiivisempia tapoja tunnistaa potilaat, joilla on suurin SCD-riski. Tällä hetkellä on olemassa kaksi hypoteesia. "Repolarisaatiohypoteesi" muotoiltiin eksplantoitujen koirien kammiokokeiden perusteella. Altistuminen natriumkanavan salpaajille aiheutti toimintapotentiaalin (AP) kuvun menetyksen ja AP:n keston lyhenemisen oikean kammion epikardiumissa, mutta ei endokardiumissa, mikä loi transmuraalisen jännitegradientin, joka hypoteettisesti muodostaisi substraatin paluuta varten. Sitä vastoin "depolarisaatiohypoteesin" kannattajat olettavat, että sisäänpäin suuntautuvan natriumvirran vähentyneen toiminnan aiheuttama hidastunut johtuminen on BrS:n arytmogeenisen taipumuksen taustalla. Karttaustutkimukset SCN5A-poistomalleissa ovat osoittaneet, että johtumishäiriöt edistävät kammioiden rytmihäiriöitä. Myös ihmisillä on tietoja tämän hypoteesin tukemiseksi alueellisella johtumisviiveellä ja fraktioiduilla elektrogrammeilla RVOT:ssa. Suurin ongelma yllä ehdotetuissa arytmogeenisissa mekanismeissa kummallekin BrS:lle on se, että ne eivät vastaa kriittisesti tärkeään kliiniseen kysymykseen: miksi jotkut ICC-potilaat ovat alttiimpia SCD: lle kuin toiset, joilla on sama sairaus?

Lisätekijänä on havainto, että ICC-potilailla SCD laukaisee usein äkilliset muutokset autonomisessa tai metabolisessa tilassa. Brugadan oireyhtymän SCD esiintyy usein levossa, kun emättimen sävy on hallitseva, ja kuumejaksojen aikana. Tyypillisiä Brugadan EKG-muutoksia voidaan paljastaa tai tehostaa vagaalistimulaatiolla, parasympatomimeettisilla lääkkeillä, antiadrenergisilla lääkkeillä tai α-adrenergisten reseptoristimulaattoreiden avulla, ja niitä voidaan vähentää harjoituksella tai isoproterenoli-infuusiolla. Tämä viittaa siihen, että sähköfysiologisen substraatin vasteen tutkiminen ulkoisiin stressitekijöihin voi tunnistaa henkilöitä, joilla on SCD-riski. Itse asiassa labiili tai liioiteltu sähköfysiologinen vaste ulkoisiin stressitekijöihin voi edustaa viimeistä yhteistä polkua, joka altistaa SCD:lle ICC:issä, riippumatta spesifisestä genotyypistä, oireyhtymästä tai diagnoosista.

Tämän hypoteesin tutkimiseksi myönnettiin BHF-projektin apuraha käyttää ei-invasiivista elektrokardiografista kuvantamista (EKGi) ulkoisten stressitekijöiden vaikutuksen ymmärtämiseen kammioiden johtumiseen. PG/15/20/31339:n aikana osoitimme muutoksia aktivaatiopalautusvälissä (ARI) potilailla, joilla oli keskeytynyt SCD, mutta ne olivat ilmeisiä vain huippukunnossa. Nämä havainnot olivat yhdenmukaisia ​​matemaattisten mallien kanssa, jotka ennustavat, että repolarisaation heterogeenisyys ja siitä johtuvat johtumishäiriöt altistaisivat fibrillaatioaktivaatiolle. Tämä nosti esiin mahdollisuuden, että ARI-poikkeavuudet harjoittelun yhteydessä voisivat olla riskien kerrostumistyökalun perusta. ARI-mittaukset ovat kuitenkin työvaltaisia, joten kehitimme uuden tekniikan johtumishäiriöiden nopeaan tunnistamiseen. Tämä järjestelmä käyttää 252 elektrodin liiviä ja laskee epikardiaalisen unipolaarisen elektrogrammin ulkonäön kehon pinnan elektrogrammeista ja matalaresoluutioisesta CT:stä. Tästä tutkimuksesta saadut tiedot ovat osoittaneet, että potilailla, joilla on aiempi VT/VF, kehittyy heterogeenisyyttä johtumisessa rasituksen jälkeen. Esimerkissä käytettiin ei-invasiivista EKG:tä uuden riskin kerrostustyökalun kehittämiseen, nimeltä "Ventricular Conduction Stability Test". Alla olevassa kuvassa näkyy, kuinka elektrodiliivin (A) tiedot muodostavat kehon pintapotentiaalit (B), rekonstruoivat epikardiaaliset elektrogrammit TT:llä generoidulle vartalomallille (C) ja heijastavat ne sitten 3D-sydämen pinnalle (D). Lyöntien vertailu levon ja harjoituksen aikana tuottaa arvion siitä, kuinka vakaa johtuminen pysyy huippukunnossa (E).

Alapaneelissa (E) näkyy useita poikkeavia alueita, jotka on värjätty punaiseksi/sinisiksi huippukuormituksen aikana potilaalla, jolla on aiemmin keskeytetty SCD - sydäntutkimukset eivät pystyneet havaitsemaan poikkeavuutta. Ylemmässä paneelissa (ohjaus) johtavuus pysyy vakaana, mikä on merkitty valkoisilla alueilla. Näitä muutoksia voidaan käyttää V-CoS-pisteiden matemaattiseen luomiseen. Alla olevat kaaviot ovat tuloksia 62 potilaasta, jotka vertailevat V-CoS-pisteitä SCD:stä (idiopaattinen (iVF), Brugada (BrS), hypertrofinen kardiomyopatia (HCM) (30 pistettä)) eloonjääneiden ja kontrollien (normaalit sydämet tai alhaisen riskin BrS/HCM virran mukaan) välillä. riskikerrostuminen (32 potilasta).

Ventricular Conduction Stability Test -testissä V-CoS-pistemäärä on 100, kun johtumiskuviot huippukunnossa on samat kuin levossa ja mediaanipistemäärä laskee alle 95:n SCD:stä selviytyneillä, koska >5 % aktivaatiosta on epänormaalia huippukunnossa. Jos riskin kerrostuminen perustuisi V-CoS-pisteisiin harjoituksen jälkeen, voimme saavuttaa 90 %:n ja 73 %:n herkkyyden ja spesifisyyden, mikä on paljon parempi kuin nykyiset riskin kerrostusmenetelmät, kuten viereisessä taulukossa esitetään.

Ihanteellinen seuraava askel olisi prospektiivinen tutkimus V-CoS Score -pisteiden validoimiseksi luotettavaksi riskin kerrostumistyökaluksi. Valitettavasti Brugadan oireyhtymän alhainen esiintyvyys väestössä olisi haastavaa rekrytoinnissa vain Isossa-Britanniassa tehdyssä tutkimuksessa.

Nykyisten riskimallien rajoitusten laajuus näkyy kuitenkin viereisestä kuvasta. Potilaat, joilla oli Brugadan oireyhtymä ja keskeytynyt SCD, luokiteltiin nykyisten tekniikoiden mukaan suuren/keskikokoisen/matalariskin luokkaan, ja useimmat SCD-tapahtumat tapahtuvat potilailla, joita olisi pidetty pienen riskin. V-CoS-pisteet näyttävät erottavan nämä ryhmät erittäin hyvin 95 prosentin rajalla.

PERUSTELUT NYKYISEEN TUTKIMUKSIIN Koska Brugadan oireyhtymän riskin jakautumisen tukemiseksi ei ole mitään muuta menetelmää, V-CoS-pisteet houkuttelevat kliinikkoja. V-CoS-pisteiden käyttöä kliinisenä työkaluna tarvitaan suurempaa sarjaa "väärien negatiivien" alhaisen esiintyvyyden vahvistamiseksi ja yksityiskohtaisempaa tutkimusta muista sydänpatologioista, jotka voivat johtaa "vääriin positiivisiin".

ALKUPERÄINEN HYPOTEESI V-CoS-pistemäärä on toistettava ja spesifinen menetelmä aktivoinnin selkeiden heterogeenisten tunnistamiseksi, jotka altistavat VT/VF:lle Brugadan oireyhtymässä.

Tämä on retrospektiivinen kohorttitutkimus. Sen odotetaan kestävän 3 vuotta. Aiheita on yhteensä 100.

Hypoteesia käsitellään alatutkimuksilla:

i) Potilaat, joiden katsotaan olevan alhainen SCD:n riski (kontrollit), rekrytoidaan varmistamaan, että näiden potilaiden V-CoS-pistemäärä on > 95

Aiemmin kuvatussa alustavassa tutkimuksessa kontrolliryhmä oli suhteellisen homogeeninen ja SCD oli ainoa erottava parametri. Kliinisen käytännön aikana voi kuitenkin esiintyä monia muita sydämen poikkeavuuksia. Ensisijainen hypoteesimme ennustaisi, että vain potilasryhmillä, joilla tiedetään olevan SCD-riski, on V-CoS-pisteet

1. Potilaat, joille tehdään EKGi-ablaatio muiden rytmihäiriöiden vuoksi (n = 10) – nämä potilaat ovat samanlaisia ​​kuin alkuperäiset kontrollimme ja tarjoavat toistuvan kontrollisarjan.
2. AF-potilaat, joille tehdään ablaatio EKGi-järjestelmällä (n=10). Nämä potilaat ovat vanhempia ja heillä on vaihtelevat RR-välit, mikä voi aiheuttaa väärän alhaisen V-CoS:n.
3. Brugada-potilaiden sukulaiset, joilla ei ole vahvistusta patologiasta (n=10) - nämä potilaat ovat lähimpänä "todellista normaalia" ja voivat olla idiopaattisten VF-perheiden korvikekontrolliryhmä.
4. Sairaalan ulkopuolinen sydämenpysähdyksen primaarinen PCI, jossa vasemman kammion toiminta on täysin palautunut ja täydellinen revaskularisaatio (n=10) - tämän ryhmän tarkoituksena on varmistaa, että SCD-ryhmässämme havaitut muutokset eivät ole toissijaisia ​​SCD-tapahtumaan nähden. Nämä ovat potilaita, joilla on ollut sepelvaltimon tukkeuma sekundaarinen sydänpysähdys, mutta jotka ovat toipuneet täysin normaalilla LGE-MRI:llä, eikä ICD:lle ole viitteitä.
5. Urheilullinen hypertrofia (n=10) - Huippu-urheilijoilla on usein fysiologinen LVH ja epänormaalit EKG:t levossa. On epäselvää, johtavatko nämä aktivaation vaihtelut V-CoS:n laskuun.

ii) Potilaat, joilla on suuri SCD-riski, rekrytoidaan varmistamaan, että näillä potilailla on V-CoS-pisteet

Ensisijainen hypoteesimme oli, että johtumishäiriöitä tulisi esiintyä kaikilla potilailla, joilla on SCD-riski. Siksi SCD-ryhmään kuului potilaita, joilla oli SCD, joka johtui useista taustalla olevista patologioista. Jos V-CoS-pisteitä käytetään Brugadan riskin osittamiseen ilman prospektiivista tutkimusta, meidän on vahvistettava, että ROC-tiedot pitävät paikkansa suuremman potilassarjan kohdalla. Pyrimme rekrytoimaan 50 Brugada-potilasta, joilla on aiempi SCD- tai ICD-hoito VT/VT:tä varten alustavien löydösten validoimiseksi. Näiden vertailuryhmä on (a) ja (c) osasta (i). Tämä potilaiden määrän kasvu lisää ROC-tietojen tehoa.

iii) Vaihtoehtoiset tekniikat alimman V-CoS-pistemäärän tunnistamiseksi

Esitutkimuksessa käytimme ETT- ja Tilt-testausta ulkoisena laukaisimena "rytmogeenisten" muutosten tuottamiseksi kammioalustassa. Huomasimme, että ETT aiheutti syvällisempiä muutoksia, joten olemme keskittyneet tähän tutkimuksessamme. Useimmat rytmihäiriöt laukaisevat kuitenkin kammioiden kohdunulkohäiriöt. Emme ole testanneet V-CoS-pisteiden ja kammioektopian ennenaikaisuuden välistä suhdetta. Jos kohdunulkoiset pisteet voivat saada alempia pisteitä, sitä voitaisiin käyttää ensisijaisena menetelmänä potilaan alimman V-CoS-pistemäärän tunnistamisessa. Lisäksi se voi myös tarjota toisen tavan riskin osistaa henkilöitä, joilla on fyysisiä vaikeuksia suorittaa juoksumattotesti.

Aiheiden ilmoittautuminen: Osallistujat tunnistetaan Imperial College Healthcaresta.

Kardiologian poliklinikat ja valinnainen katetriaikataulutoimisto: - Potilaat, jotka on varattu sähköfysiologisiin katetritutkimuksiin +/- ablaatio eteis- ja kammioektopian, eteis-kammiosolmukkeen re-entry-takykardian ja eteisvärinän vuoksi. ICHNT suorittaa tällä hetkellä noin 650 toimenpidettä näissä olosuhteissa vuodessa.

Kardiologian potilasosastot: - Henkilöt, joille on otettu sairaalan ulkopuolinen sydänpysähdys, joille on tehty täydellinen revaskularisaatio primaarisella PCI:llä ja vasemman kammion toiminta täysin palautunut. Hammersmith Hospital at ICHNT tarjoaa kolmannen asteen ensisijaisen PCI-palvelun ja suorittaa arviolta 40 PCI:tä OOHVF-pysäykseen vuodessa.

Perinnöllisten sydänsairauksien palvelu: - Palvelussa on tällä hetkellä noin 150 vahvistettua BrS-tapausta, joista 32 on ICD-implantaatti, ja se tarjoaa kattavan seulontapalvelun sairastuneiden henkilöiden omaisille. Rekrytoidaan BrS-potilaiden ja BrS-potilaiden omaisia, jotka ovat selvinneet sairaalan ulkopuolisesta sydänpysähdyksestä tai jotka ovat aiemmin saaneet asianmukaista ICD-hoitoa. Pyrimme myös rekrytoimaan BrS-potilaita, joilla on aiempia SCD-tapahtumia St George's Healthcare NHS Trustissa ja Barts Health NHS Trustissa.

Urheilujoukkueet: - huippu-urheilijat rekrytoidaan urheilujoukkueista.

Tutkimusprotokolla: Osana puolen päivän käyntiä sydäntutkimusyksikössä potilaille tehdään ei-invasiiviset tutkimukset EKGi-liivillä. 252 elektrodin liivi kiinnitetään henkilöön ja sen jälkeen tehdään ei-kontrastinen rintakehän CT-skannaus. Tämä sisältää pienen säteilyannoksen, joka vastaa 15:tä tavallista rintakehän röntgenkuvaa tai 6 kuukauden luonnollista taustasäteilyä.

i) Ei-invasiivinen ohjelmoitu stimulaatio suoritetaan potilaille, joilla on ICD-sairaus, ja heille on erityisesti neuvottu ja hyväksytty tätä toimenpidettä varten.

ii) Kaikille potilaille suoritetaan harjoitusjuoksumatotestiprotokolla: Ennen Bruce-protokollan suorittamista tehdään lepo-perustason tallentaminen makuuasennossa, jotta henkilö saavuttaisi maksimaalisen harjoituskyvyn tai saavuttaisi 100 % maksimisykkeestään ikä. Kun jompikumpi näistä tavoitteista saavutetaan, osallistujat sijoitetaan takaisin makuuasentoon artefaktien aiheuttaman melun minimoimiseksi, kun EKG-tallenteet suoritetaan huippukuormituksen jälkeen ja 10 minuutin palautumisjakson ajaksi.

iii) Potilaille, joille tehdään EP-tutkimuksia, tahdistetaan kammion kärjestä kaksinkertaisella diastolisella kynnyksellä tunnistetuilla lisätoiminnoilla ja inkrementaalisella kammiotahdistuksella kammion CoS-pisteiden mittaamiseksi ennen ablaation suorittamista.