Haalbaarheid van het verbeteren van risicostratificatie bij het Brugada-syndroom (FIRST-BrS)

Geschat wordt dat in het VK elk jaar ongeveer 600 ogenschijnlijk fitte en gezonde personen onder de 35 jaar plotseling overlijden. het directe gevolg van enkelvoudige mutaties in sarcolemmale ionenkanalen (bijv. Brugada-syndroom - BrS, Long QT-syndroom - LQTS), geïntercaleerde schijfeiwitten (aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie - ARVC) of het cardiale sarcomeer (hypertrofische cardiomyopathie - HCM) Slechte genotype-fenotype-correlaties, gedeeltelijk als gevolg van onvolledige penetratie, variabele expressiviteit, rol van genmodificatoren en externe omgevingsfactoren, beperkt het gebruik van de genetische samenstelling van een individu in de kerntaak van het voorspellen van het risico op overlijden. Als gevolg hiervan is het nog steeds een grote uitdaging om personen met een hoog risico te identificeren die een implanteerbare cardioverterdefibrillator (ICD) zouden moeten krijgen.

Bij het Brugada-syndroom onthullen follow-upgegevens van de grootste registers een spontaan Type I BrS-patroon (ST-elevatie in de anterieure afleidingen) op het elektrocardiogram (ECG) en/of geschiedenis van syncope als onafhankelijke voorspellers voor SCD-gebeurtenissen. Deze worden gebruikt in conventionele risicostratificatie om degenen met een hoog risico te identificeren. Door deze benadering hebben de lage risico's een jaarlijkse SCD-snelheid van minder dan 0,5% en de hoge risico's hebben een jaarlijkse SCD-snelheid van ~1% 3,8,9. Daarom zijn niet alleen SCD-gebeurtenissen in de niet-geselecteerde BrS-populatie relatief laag, de verschillen in gebeurtenispercentages tussen degenen die als een hoog en laag risico worden beschouwd, zijn klein, wat de beperkingen van de huidige risicostratificatie benadrukt. Berekeningen van sensitiviteit en specificiteit om het risico op plotseling overlijden te voorspellen met behulp van syncope zijn dus 61%/52% en voor spontaan type I BrS ECG-patroon is 86%/36% 10.

Van de personen die zich presenteren met SCZ, heeft een aanzienlijk deel van de personen geen spontaan Type I BrS-patroon of eerdere syncope, en zou als een laag risico worden beschouwd. Slechts 50% van de deelnemers aan het FINGER-register met eerdere SCD-gebeurtenissen had een spontaan Type I BrS-patroon. Evenzo had in een onderzoek onder 50 SCD-probands met een familiale diagnose van BrS slechts 20% een voorgeschiedenis van eerdere syncope en bij degenen met antemortale ECG's had slechts 20% een spontaan type I-patroon. Dit weerspiegelt onze eigen ervaring met een cohort van 149 BrS-patiënten; we hebben 10 personen met SCZ-gebeurtenissen, van wie er slechts 1 een spontaan Type I BrS-patroon en/of een voorgeschiedenis van syncope heeft.

Al deze gegevens lijken consistent te suggereren dat de meeste SCZ-gebeurtenissen plaatsvinden in het grotere 'laag-risico'-cohort, wat de beperkingen van de huidige risicostratificatie nog eens onderstreept.

De beslissing om een ​​ICD te implanteren moet worden afgewogen tegen het risico op complicaties. Momenteel vindt geschikte therapie plaats bij ongeveer 12%, wat hoger is dan het aantal SCD-gebeurtenissen; dit komt overeen met de normale ICD-functie die ventriculaire aritmieën 'overbehandelt' die niet aanhoudend zouden zijn geweest. Ongepaste shockpercentages zijn gemeld tussen 5-37%, afhankelijk van de follow-uptijd, en overlijden is gemeld als gevolg van ongepaste therapieshock. Leadfalen trad ook op bij 29% van de 378 BrS-patiënten gedurende een follow-up van 10 jaar. Het implanteren van meer ICD's ter compensatie van de beperkingen van risicostratificatie kan de morbiditeit en zelfs de mortaliteit als gevolg van ongepaste therapie en complicaties alleen maar verhogen.

Het begrijpen van de elektrofysiologische mechanismen achter fatale aritmieën bij het Brugada-syndroom kan helpen bij het ontwikkelen van meer objectieve middelen om die patiënten te identificeren die het meeste risico lopen op plotselinge hartdood. Er zijn momenteel twee hypothesen. De "repolarisatiehypothese" werd geformuleerd op basis van geëxplanteerde ventriculaire experimenten met honden. Blootstelling aan natriumkanaalblokkers veroorzaakte verlies van actiepotentiaalkoepel (AP) en verkorting van de AP-duur in het rechter ventriculaire epicardium maar niet in het endocardium, waardoor een transmurale spanningsgradiënt ontstond die hypothetisch het substraat zou vormen voor terugkeer. Aanhangers van de "depolarisatiehypothese" stellen daarentegen dat vertraagde geleiding veroorzaakt door een verminderde natriumstroomfunctie ten grondslag ligt aan de aritmogene neiging in BrS. Mapping-onderzoeken in SCN5A-knockout-modellen hebben aangetoond dat geleidingsafwijkingen bijdragen aan ventriculaire aritmogenese. Er zijn ook menselijke gegevens om deze hypothese te ondersteunen met regionale geleidingsvertraging en gefractioneerde elektrogrammen in de RVOT. Het grootste probleem met de aritmogene mechanismen die hierboven voor beide BrS zijn voorgesteld, is dat ze de kritiek belangrijke klinische vraag niet aanpakken: waarom zijn sommige personen met ICC's vatbaarder voor SCD's dan anderen met dezelfde aandoening?

Een bijkomende verergerende factor is de observatie dat bij ICC-patiënten SCZ vaak wordt veroorzaakt door plotselinge veranderingen in de autonome of metabole status. SCD bij het Brugada-syndroom komt vaak voor in rust wanneer de vagale tonus overheerst en tijdens perioden van koorts. Typische Brugada ECG-veranderingen kunnen worden ontmaskerd of versterkt door vagale stimulatie, parasympathicomimetica, anti-adrenerge geneesmiddelen of α-adrenerge receptorstimulatoren, en verminderd door inspanning of isoproterenol-infusie. Dit suggereert dat het bestuderen van de reactie van het elektrofysiologische substraat op extrinsieke stressoren personen kan identificeren die het risico lopen op SCZ. Inderdaad, een labiele of overdreven elektrofysiologische respons op extrinsieke stressoren kan de uiteindelijke gemeenschappelijke route vertegenwoordigen die vatbaar is voor SCD in de ICC's, ongeacht het specifieke genotype, syndroom of diagnose.

Om deze hypothese te onderzoeken, werd een BHF-projectsubsidie ​​toegekend om niet-invasieve elektrocardiografische beeldvorming (ECGi) te gebruiken om het effect van externe stressoren op ventriculaire geleiding te begrijpen. Tijdens PG/15/20/31339 hebben we veranderingen in het activeringsherstelinterval (ARI) aangetoond bij patiënten met afgebroken plotselinge hartdood, maar deze waren alleen duidelijk tijdens piekoefeningen. Deze bevindingen kwamen overeen met wiskundige modellen die voorspelden dat heterogeniteit van repolarisatie en de resulterende geleidingsafwijkingen vatbaar zouden zijn voor fibrillatieactivering. Dit verhoogde de mogelijkheid dat ARI-afwijkingen bij inspanning de basis zouden kunnen zijn van een risicostratificatie-instrument. ARI-metingen zijn echter arbeidsintensief, dus hebben we een nieuwe techniek ontwikkeld om snel geleidingsafwijkingen te identificeren. Dit systeem maakt gebruik van een vest met 252 elektroden en berekent het uiterlijk van het epicardiale unipolaire elektrogram op basis van elektrogrammen van het lichaamsoppervlak en CT met lage resolutie. Gegevens uit deze studie hebben aangetoond dat patiënten met eerdere VT/VF na inspanning heterogeniteiten in geleiding ontwikkelen. In het voorbeeld werd niet-invasieve ECGi gebruikt om een ​​nieuwe tool voor risicostratificatie te ontwikkelen, de 'ventriculaire geleidingsstabiliteitstest'. De onderstaande afbeelding laat zien hoe gegevens van het elektrodevest (A) lichaamsoppervlakpotentialen genereren (B), epicardiale elektrogrammen reconstrueren op een CT-gegenereerd torsomodel (C) en deze vervolgens projecteren op een 3D-hartoppervlak (D). Het vergelijken van hartslagen tijdens rust en inspanning levert een beoordeling op van hoe stabiel de geleiding blijft bij piekoefening (E).

Het onderste paneel in (E) toont meerdere abnormale gebieden die rood/blauw gekleurd zijn tijdens piekoefeningen bij een patiënt met eerder afgebroken SCZ - geen cardiaal onderzoek kon een afwijking detecteren. In het bovenste paneel (besturing) blijft de geleiding stabiel, aangegeven met witte vlakken. Deze wijzigingen kunnen worden gebruikt om wiskundig een V-CoS-score te genereren. De onderstaande grafieken zijn de resultaten van 62 patiënten die V-CoS-scores vergeleken tussen overlevenden van plotselinge hartdood (idiopathische (iVF), Brugada (BrS), hypertrofische cardiomyopathie (HCM) (30 punten)) met controles (normale harten of BrS/HCM met een laag risico volgens huidige risicostratificatie (32 patiënten).

De ventriculaire geleidingsstabiliteitstest kent een V-CoS-score van '100' toe wanneer de geleidingspatronen bij piekoefening hetzelfde zijn als in rust, en de mediane score onder '95' valt bij overlevenden van plotselinge hartdood omdat >5% van de activering wordt abnormaal bij piekoefening. Als risicostratificatie gebaseerd zou zijn op de V-CoS-score na oefening, kunnen we een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 90% en 73% bereiken, wat veel beter is dan de huidige methoden voor risicostratificatie, zoals weergegeven in de tabel hiernaast.

De ideale volgende stap zou een prospectieve studie zijn om de V-CoS-score te valideren als een betrouwbaar instrument voor risicostratificatie. Helaas zou de lage incidentie van het Brugada-syndroom in de algemene bevolking een uitdaging vormen voor rekrutering in een studie die alleen in het VK plaatsvindt.

De omvang van de beperkingen van de huidige risicomodellen blijkt echter uit de afbeelding hiernaast. Patiënten met het Brugada-syndroom en geaborteerde plotselinge dood werden volgens de huidige technieken gecategoriseerd als hoog/gemiddeld/laag risico en de meeste gevallen van plotselinge dood komen voor bij patiënten die als laag risico zouden worden beschouwd. De V-CoS-score lijkt deze groepen zeer goed te differentiëren met een cut-off van 95%.

RATIONALE VOOR HUIDIGE ONDERZOEK Bij gebrek aan een andere methode om risicostratificatie bij het Brugada-syndroom te ondersteunen, zou de V-CoS-score aantrekkelijk zijn voor clinici. Een grotere reeks om een ​​lage incidentie van 'vals-negatieven' te bevestigen en een meer gedetailleerde verkenning van andere cardiale pathologieën die kunnen leiden tot 'vals-positieven' is vereist om het gebruik van V-CoS-scores als klinisch hulpmiddel te ondersteunen.

OORSPRONKELIJKE HYPOTHESE De V-CoS-score is een reproduceerbare en specifieke methode voor het identificeren van gemarkeerde heterogeniteiten in activering die predisponeren voor VT/VF bij het Brugada-syndroom.

Dit zal een retrospectieve cohortstudie zijn. De verwachting is dat het 3 jaar meegaat. Er zullen in totaal 100 onderwerpen zijn.

De hypothese zal worden aangepakt door middel van een reeks deelonderzoeken:

i) Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op SCD hebben (controles) zullen worden geworven om te bevestigen dat deze patiënten een V-CoS-score >95 hebben

In de eerder beschreven voorbereidende studie was de controlegroep relatief homogeen, waarbij SCD de enige differentiërende parameter was. Tijdens de klinische praktijk kan er echter een reeks andere hartafwijkingen optreden. Onze primaire hypothese zou voorspellen dat alleen groepen patiënten waarvan bekend is dat ze risico lopen op plotselinge dood de V-CoS-score zouden hebben

1. Patiënten die ablatie ondergaan met ECGi-systeem voor andere aritmieën (n=10) - deze patiënten zullen vergelijkbaar zijn met onze oorspronkelijke controles en een herhalingsset controles bieden.
2. Patiënten met AF die ablatie ondergaan met ECGi-systeem (n=10). Deze patiënten zijn ouder en hebben variërende RR-intervallen die een vals lage V-CoS kunnen veroorzaken.
3. Familieleden van Brugada-patiënten met bevestiging van geen pathologie (n=10) - deze patiënten zullen het dichtst bij 'echt normaal' liggen en kunnen een surrogaatcontrolegroep zijn voor idiopathische VF-families.
4. Primaire PCI met hartstilstand buiten het ziekenhuis met volledig herstel van de linkerventrikelfunctie en volledige revascularisatie (n=10) - het doel van deze groep is om te bevestigen dat de veranderingen die in onze SCD-groep worden gedetecteerd niet secundair zijn aan het SCD-event. Dit zijn patiënten die een hartstilstand hebben gehad secundair aan coronaire occlusie, maar die volledig zijn hersteld met normale LGE-MRI en geen indicatie voor ICD.
5. Atletische hypertrofie (n=10) - Topsporters hebben vaak fysiologische LVH en abnormale ECG's in rust. Het is onduidelijk of deze variaties in activering zullen leiden tot een afname van V-CoS.

ii) Patiënten met een hoog risico op plotselinge dood zullen worden geworven om te bevestigen dat deze patiënten een V-CoS-score hebben

Onze primaire hypothese was dat geleidingsstoornissen zouden moeten voorkomen bij alle patiënten met een risico op plotselinge dood. Daarom omvatte de SCD-groep patiënten met SCD veroorzaakt door een reeks onderliggende pathologieën. Als de V-CoS-score moet worden gebruikt voor Brugada-risicostratificatie zonder een prospectieve studie, moeten we bevestigen dat de ROC-gegevens gelden voor een grotere patiëntenreeks. We zullen ernaar streven om 50 Brugada-patiënten te werven met eerdere SCD- of ICD-therapie voor VT/VT om de voorlopige bevindingen te valideren. De controlegroep hiervoor is (a) en (c) uit deel (i). Deze toename van het aantal patiënten zal de kracht van de ROC-gegevens vergroten.

iii) Alternatieve technieken voor het identificeren van de laagste V-CoS-score

In de voorbereidende studie gebruikten we ETT- en Tilt-testen als de externe trigger voor het produceren van 'aritmogene' veranderingen in het ventriculaire substraat. We ontdekten dat de ETT meer diepgaande veranderingen veroorzaakte en daarom hebben we ons hierop gericht in ons onderzoek. De meeste aritmieën worden echter veroorzaakt door ventriculaire ectopieën. We hebben de relatie tussen de V-CoS-score en prematuriteit van ventriculaire ectopie niet getest. Als er lagere scores kunnen worden gegenereerd door ectopische patiënten, zou dit kunnen worden gebruikt als de voorkeursmethode voor het identificeren van de laagste V-CoS-score van een patiënt. Bovendien kan het ook een andere manier bieden om risicostratificatie te bieden aan personen die fysieke problemen hebben bij het uitvoeren van een loopbandtest.

Onderwerpinschrijving: deelnemers worden geïdentificeerd door Imperial College Healthcare.

Cardiologische poliklinieken en electief katheterplanningsbureau: - Patiënten die zijn ingepland voor elektrofysiologische katheteronderzoeken +/- ablatie voor atriale en ventriculaire ectopie, atrioventriculaire nodale re-entry tachycardie en atriale fibrillatie. ICHNT voert momenteel ongeveer 650 procedures voor deze aandoeningen per jaar uit.

Ziekenhuisafdelingen voor cardiologie: - Individuen die zijn opgenomen met een hartstilstand buiten het ziekenhuis en die volledige revascularisatie hebben ondergaan met primaire PCI en volledig herstel van de linkerventrikelfunctie. Hammersmith Hospital bij ICHNT biedt een tertiaire primaire PCI-service en voert naar schatting 40 PCI uit voor OOHVF-arrestaties per jaar.

Service voor erfelijke hartaandoeningen: - De service heeft momenteel ongeveer 150 bevestigde gevallen van BrS, 32 met ICD-implantaten, onder toezicht en biedt een uitgebreide screeningservice voor familieleden van getroffen personen. Onaangetaste familieleden van BrS-patiënten en BrS-patiënten die een hartstilstand buiten het ziekenhuis hebben overleefd of die eerder een geschikte ICD-therapie hebben gekregen, zullen worden geworven. We zullen ook op zoek gaan naar BrS-patiënten met eerdere SCZ-gebeurtenissen bij St George's Healthcare NHS Trust en Barts Health NHS Trust.

Sportteams: - topsporters worden geworven uit sportteams.

Studieprotocol: Als onderdeel van een bezoek van een halve dag aan de hartonderzoeksafdeling ondergaan patiënten niet-invasieve onderzoeken met het ECGi-vest. Het vest met 252 elektroden wordt op het individu aangebracht en ondergaat vervolgens een thoracale CT-scan zonder contrast. Het gaat om een ​​lage stralingsdosis gelijk aan 15 standaard thoraxfoto's of 6 maanden natuurlijke achtergrondstraling.

i) Niet-invasieve geprogrammeerde stimulatie zal worden uitgevoerd bij personen met ICD's en die specifiek zijn geadviseerd en goedgekeurd voor deze procedure.

ii) Alle patiënten ondergaan het trainingsprotocol voor de loopbandtest: er wordt een basisregistratie in rust in rugligging uitgevoerd voordat het Bruce-protocol wordt uitgevoerd, met als doel de persoon ertoe te brengen maximale inspanningscapaciteit te bereiken of 100% van zijn maximale doelhartslag te bereiken voor leeftijd. Wanneer een van deze doelen is bereikt, worden de deelnemers weer in rugligging geplaatst om artefactruis te minimaliseren, terwijl ECGi-opnamen worden gemaakt na de piekinspanning en gedurende een herstelperiode van 10 minuten.

iii) Voor patiënten die EP-onderzoeken ondergaan, wordt stimulatie vanaf de RV-apex uitgevoerd bij tweemaal de diastolische drempel met gedetecteerde extra's en incrementele ventriculaire stimulatie om ventriculaire CoS-scores te meten voorafgaand aan het uitvoeren van ablatie