Möjlighet att förbättra riskstratifieringen vid Brugada-syndrom (FIRST-BrS)

Det uppskattas att cirka 600 till synes vältränade och friska individer i åldern under 35 år plötsligt dör i Storbritannien varje år. Många av dessa plötsliga hjärtdödsfall (SCD) hos unga är resultatet av ärftliga hjärttillstånd (ICC), av vilka de flesta är den direkta konsekvensen av enstaka mutationer i sarkolemmal jonkanaler (t.ex. Brugadas syndrom - BrS, Långt QT-syndrom - LQTS), interkalerade diskproteiner (arytmogen högerkammarkardiomyopati - ARVC) eller hjärtsarkomeren (hypertrofisk kardiomyopati - HCM) Dåliga genotyp-fenotypkorrelationer, delvis beroende på variabla penetritet, roll, roll av genmodifierare och externa miljöfaktorer, begränsar användningen av en individs genetiska sammansättning i kärnuppgiften att förutsäga risken för dödsfall. Som ett resultat är det fortfarande en betydande utmaning att identifiera högriskindivider som bör få en implanterbar defibrillator (ICD).

Vid Brugada-syndrom avslöjar uppföljningsdata från de största registren ett spontant BrS-mönster av typ I (ST-förhöjning i de främre avledningarna) på elektrokardiogram (EKG) och/eller historia av synkope för att vara oberoende prediktorer för SCD-händelser. Dessa används i konventionell riskstratifiering för att identifiera de med hög risk. Med detta tillvägagångssätt har den låga risken en årlig SCD-frekvens under 0,5 % och den höga risken har en årlig SCD-rate ~1 % 3,8,9. Därför är inte bara SCD-händelser i den oselekterade BrS-populationen relativt låga, skillnaderna i händelsefrekvenser mellan de som uppfattas ha hög och låg risk är små, vilket belyser begränsningarna för nuvarande riskstratifiering. Således är beräkningar av sensitivitet och specificitet för att förutsäga SCD-risk med synkope 61%/52% och för spontant BrS-EKG-mönster av typ I är 86%/36% 10.

Bland individer som uppvisar SCD har en betydande del av individerna varken spontant BrS-mönster av typ I eller tidigare synkope och skulle ha ansetts vara lågrisk. Endast 50 % av deltagarna i FINGER-registret med tidigare SCD-händelser hade spontant BrS-mönster av typ I. På liknande sätt i en studie av 50 SCD-prober med en familjär diagnos av BrS, hade endast 20% en historia av tidigare synkope och i de med ante-mortem EKG hade endast 20% ett spontant typ I-mönster. Detta återspeglar vår egen erfarenhet med en kohort på 149 BrS-patienter; vi har 10 individer med SCD-händelser, av vilka endast 1 har ett spontant BrS-mönster av typ I och/eller en historia av synkope.

Alla dessa data tycks konsekvent tyda på att majoriteten av SCD-händelser inträffar i den större "lågrisk"-kohorten, vilket ytterligare understryker begränsningarna för nuvarande riskstratifiering.

Beslutet att implantera en ICD måste vägas mot risken för komplikationer. För närvarande förekommer lämplig terapi hos cirka 12 %, vilket är högre än frekvensen av SCD-händelser; detta överensstämmer med normal ICD-funktion som "överbehandlar" ventrikulära arytmier som inte skulle ha varit ihållande. Olämpliga chockfrekvenser har rapporterats mellan 5-37 % beroende på uppföljningstid, och dödsfall har rapporterats från olämplig terapichock. Ledningssvikt inträffade också hos 29 % av de 378 BrS-patienterna efter 10 års uppföljning. Att implantera fler ICD för att kompensera för begränsningarna av riskstratifiering kan bara öka sjukligheten och till och med dödligheten från olämplig terapi och komplikationer.

Att förstå de elektrofysiologiska mekanismerna bakom dödliga arytmier i Brugadas syndrom kan hjälpa till att utveckla mer objektiva sätt att identifiera de patienter som löper störst risk för SCD. Det finns för närvarande två hypoteser. "Repolarisationshypotesen" formulerades från explanterade hundventrikulära experiment. Exponering för natriumkanalblockerare orsakade förlust av aktionspotential (AP) dome och förkortning av AP-varaktighet i höger ventrikulär epikardium men inte i endokardiet, vilket skapade en transmural spänningsgradient som hypotetiskt skulle bilda substratet för återinträde. Däremot postulerar förespråkare av "depolarisationshypotesen" att långsam ledning orsakad av minskad inåtriktad natriumströmfunktion ligger till grund för den arytmogena tendensen i BrS. Kartläggningsstudier i SCN5A-knockout-modeller har visat att ledningsavvikelser bidrar till ventrikulär arytmogenes. Det finns också mänskliga data som stödjer denna hypotes med regional ledningsfördröjning och fraktionerade elektrogram i RVOT. Det största problemet med de arytmogena mekanismerna som föreslagits ovan för båda BrS är att de inte tar upp den kritiskt viktiga kliniska frågan: varför är vissa individer med ICC mer predisponerade för SCD än andra med samma tillstånd?

En ytterligare sammansättningsfaktor är observationen att hos ICC-patienter utlöses SCD ofta av plötsliga förändringar i autonom eller metabolisk status. SCD vid Brugadas syndrom uppstår ofta i vila när vagal tonus är dominerande och under feberepisoder. Typiska Brugada-EKG-förändringar kan avslöjas eller intensifieras genom vagal stimulering, parasympatomimetiska läkemedel, antiadrenerga läkemedel eller α-adrenerga receptorstimulatorer, och minskas genom träning eller isoproterenolinfusion. Detta tyder på att studier av det elektrofysiologiska substratets svar på yttre stressfaktorer kan identifiera individer med risk för SCD. Faktum är att labilt eller överdrivet elektrofysiologiskt svar på yttre stressfaktorer kan representera den sista gemensamma vägen som predisponerar för SCD i ICC, oavsett den specifika genotypen, syndromet eller diagnosen.

För att undersöka denna hypotes beviljades ett BHF-projektbidrag för att använda icke-invasiv elektrokardiografisk avbildning (ECGi) för att förstå effekten av externa stressfaktorer på kammaröverledning. Under PG/15/20/31339 visade vi förändringar i aktiveringsåterhämtningsintervallet (ARI) hos patienter med aborterad SCD, men dessa var bara uppenbara vid maximal träning. Dessa fynd överensstämde med matematiska modeller som förutsäger att heterogenitet av repolarisering och de resulterande ledningsavvikelserna skulle predisponera för fibrillatorisk aktivering. Detta väckte möjligheten att ARI-avvikelser med träning kunde vara grunden för ett riskstratifieringsverktyg. Men ARI-mätningar är arbetsintensiva, så vi utvecklade en ny teknik för att snabbt identifiera överledningsavvikelser. Detta system använder en väst med 252 elektroder och beräknar utseendet på det epikardiella unipolära elektrogrammet från kroppsyteelektrogram och lågupplöst CT. Data från denna studie har visat att patienter med tidigare VT/VF utvecklar heterogeniteter i överledning efter ansträngning. I exemplet användes icke-invasiv EKGi för att utveckla ett nytt riskstratifieringsverktyg kallat "Ventricular Conduction Stability Test". Figuren nedan visar hur data från elektrodvästen (A) genererar kroppsytpotentialer (B), rekonstruerar epikardiella elektrogram på en CT-genererad bålmodell (C) och sedan projicerar dessa på en 3D-hjärtyta (D). Att jämföra slag under vila och träning ger en bedömning av hur stabil överledning förblir vid toppbelastning (E).

Den nedre panelen i (E) visar flera onormala områden färgade röda/blåa vid maximal träning hos en patient med tidigare aborterad SCD - inga hjärtundersökningar kunde upptäcka en abnormitet. I den övre panelen (kontroll) förblir ledningen stabil, betecknad med vita områden. Dessa ändringar kan användas för att matematiskt generera en V-CoS-poäng. Graferna nedan är resultat från 62 patienter som jämförde V-CoS-poäng mellan överlevande av SCD (idiopatisk (iVF), Brugada (BrS), hypertrofisk kardiomyopati (HCM) (30 poäng)) mot kontroller (normala hjärtan eller lågrisk BrS/HCM med nuvarande riskstratifiering (32 patienter).

Ventrikulär ledningsstabilitetstestet tilldelar en V-CoS-poäng på '100' när överledningsmönstren vid maximal träning är desamma som vid vila, och medianpoängen faller under '95' hos överlevande av SCD på grund av att >5 % av aktiveringen är onormal vid toppbelastning. Om riskstratifiering baserades på V-CoS-poäng efter träning, kan vi uppnå en sensitivitet och specificitet på 90% respektive 73%, vilket är mycket bättre än nuvarande riskstratifieringsmetoder som visas i intilliggande tabell.

Det ideala nästa steget skulle vara en prospektiv studie för att validera V-CoS Score som ett tillförlitligt verktyg för riskstratifiering. Tyvärr skulle den låga förekomsten av Brugadas syndrom i den allmänna befolkningen vara utmanande för rekrytering i en studie endast i Storbritannien.

Omfattningen av nuvarande riskmodellers begränsningar framgår dock av figuren intill. Patienter med Brugadas syndrom och aborterad SCD kategoriserades som hög/medel/låg risk med nuvarande tekniker och de flesta SCD-händelser inträffar hos patienter som skulle ha ansetts vara lågrisk. V-CoS-poängen verkar differentiera dessa grupper mycket väl vid en cut-off på 95 %.

MOTIVERING FÖR NUVARANDE STUDIE I avsaknad av någon annan metod för att stödja riskstratifiering vid Brugadas syndrom skulle V-CoS-poängen vara tilltalande för läkare. En större serie för att bekräfta en låg förekomst av "falska negativa" och mer detaljerad undersökning av annan hjärtpatologi som kan leda till "falskt positiva" krävs för att stödja användningen av V-CoS-poäng som ett kliniskt verktyg.

ORIGINAL HYPOTES V-CoS-poäng är en reproducerbar och specifik metod för att identifiera markerade heterogeniteter i aktivering som predisponerar för VT/VF vid Brugada-syndrom.

Detta kommer att vara en retrospektiv kohortstudie. Den förväntas hålla i 3 år. Det blir totalt 100 ämnen.

Hypotesen kommer att behandlas av en serie delstudier:

i) Patienter som anses ha låg risk för SCD (kontroller) kommer att rekryteras för att bekräfta att dessa patienter har en V-CoS-poäng >95

I den preliminära studien som beskrivits tidigare var kontrollgruppen relativt homogen med SCD som den enda differentierande parametern. Under klinisk praktik kan det dock finnas en rad andra hjärtavvikelser. Vår primära hypotes skulle förutsäga att endast grupper av patienter som är kända för att löpa risk för SCD skulle ha V-CoS-poäng

1. Patienter som genomgår ablation med ECGi-system för andra arytmier (n=10) - dessa patienter kommer att likna våra ursprungliga kontroller och tillhandahålla en upprepad uppsättning kontroller.
2. Patienter med AF som genomgår ablation med EKGi-system (n=10). Dessa patienter kommer att vara äldre och ha varierande RR-intervall vilket kan orsaka ett falskt lågt V-CoS.
3. Släktingar till Brugada-patienter med bekräftelse på ingen patologi (n=10) - dessa patienter kommer att vara närmast "true normal" och kan vara en surrogatkontrollgrupp för idiopatiska VF-familjer.
4. Utomsjukhus hjärtstopp primär PCI med full återhämtning av vänsterkammarfunktion och full revaskularisering (n=10) - syftet med denna grupp är att bekräfta att förändringarna som upptäcks i vår SCD-grupp inte är sekundära till SCD-händelsen. Det är patienter som har haft ett hjärtstopp sekundärt till kranskärlsocklusion, men som har återhämtat sig helt med normal LGE-MRT och ingen indikation för ICD.
5. Atletisk hypertrofi (n=10) - Elitidrottare har ofta fysiologiska LVH och onormala EKG i vila. Det är oklart om dessa variationer i aktivering kommer att leda till en minskning av V-CoS.

ii) Patienter med hög risk för SCD kommer att rekryteras för att bekräfta att dessa patienter har en V-CoS-poäng

Vår primära hypotes var att ledningsavvikelser skulle förekomma hos alla patienter med risk för SCD. Därför inkluderade SCD-gruppen patienter med SCD orsakad av en rad underliggande patologier. Om V-CoS-poäng ska användas för Brugada-riskstratifiering utan en prospektiv studie, måste vi bekräfta att ROC-data stämmer för en större patientserie. Vi kommer att sträva efter att rekrytera 50 Brugada-patienter med tidigare SCD- eller ICD-behandling för VT/VT för att validera de preliminära resultaten. Kontrollgruppen för dessa kommer att vara (a) och (c) från del (i). Denna ökning av antalet patienter kommer att öka kraften i ROC-data.

iii) Alternativa tekniker för att identifiera lägsta V-CoS-poäng

I den preliminära studien använde vi ETT- och Tilt-testning som den externa triggern för att producera "arytmogena" förändringar i det ventrikulära substratet. Vi fann att ETT orsakade mer djupgående förändringar och därför har vi fokuserat på detta i vår studie. Men de flesta arytmier utlöses av ventrikulära ektopiker. Vi har inte testat sambandet mellan V-CoS-poäng och prematuritet av ventrikulär ektopi. Om lägre poäng kan genereras av ektopiker, kan det användas som den föredragna metoden för att identifiera en patients lägsta V-CoS-poäng. Dessutom kan det också ge ett annat sätt att riskstratifiera individer som har fysiska svårigheter att genomföra ett träningslöpbandstest.

Ämnesregistrering: Deltagare kommer att identifieras från Imperial College Healthcare.

Kardiologiska polikliniker och elektiv kateterschemaläggning:- Patienter som är schemalagda för elektrofysiologiska kateterstudier +/- ablation för förmaks- och kammarektopi, atrioventrikulär nodal återinträdestakykardi och förmaksflimmer. ICHNT genomför för närvarande ungefär 650 procedurer för dessa tillstånd per år.

Kardiologiska slutenvårdsavdelningar:- Individer inlagda med hjärtstillestånd utanför sjukhus som har genomgått full revaskularisering med primär PCI och full återhämtning av vänsterkammarfunktion. Hammersmith Hospital vid ICHNT tillhandahåller en tertiär primär PCI-tjänst och utför uppskattningsvis 40 PCI för OOHVF-stopp per år.

Service för ärftliga hjärttillstånd:- Tjänsten har för närvarande cirka 150 bekräftade fall av BrS, 32 med ICD-implantat, under övervakning och tillhandahåller en omfattande screeningtjänst för anhöriga till drabbade individer. Opåverkade anhöriga till BrS-patienter och BrS-patienter som överlever ett hjärtstillestånd utanför sjukhuset eller som tidigare fått lämplig ICD-behandling kommer att rekryteras. Vi kommer också att leta efter att rekrytera BrS-patienter med tidigare SCD-händelser på St George's Healthcare NHS Trust och Barts Health NHS Trust.

Idrottslag: - elitidrottare kommer att rekryteras från idrottslag.

Studieprotokoll: Som en del av ett halvdagsbesök på hjärtutredningsenheten kommer patienter att genomgå icke-invasiva studier med ECGi-västen. 252 elektrodvästen kommer att appliceras på individen och sedan genomgå en kontrastlös thorax CT-skanning. Detta innebär en låg stråldos motsvarande 15 vanliga lungröntgenbilder eller 6 månaders naturlig bakgrundsstrålning.

i) Icke-invasiv programmerad stimulering kommer att utföras hos personer med ICD och har fått specifikt råd och samtycke för denna procedur.

ii) Alla patienter kommer att genomgå ett träningslöpbandstestprotokoll: En baslinjeregistrering i viloläge i ryggläge kommer att utföras innan de utför Bruce-protokollet i syfte att få individen att uppnå maximal träningskapacitet eller nå 100 % av sin maximala målpuls för ålder. Vid uppnående av något av dessa mål kommer deltagarna att placeras tillbaka i ryggläge för att minimera artefaktljud medan ECGi-inspelningar görs efter maximal ansträngning och under en 10 minuters återhämtningsperiod.

iii) För patienter som genomgår EP-studier kommer stimulering från RV-apex att utföras vid två gånger den diastoliska tröskeln med avkända extrafunktioner och inkrementell ventrikulär stimulering för att mäta ventrikulära CoS-poäng innan ablation utförs