Faisabilité de l'amélioration de la stratification des risques dans le syndrome de Brugada (FIRST-BrS)

On estime qu'environ 600 personnes apparemment en forme et en bonne santé âgées de moins de 35 ans meurent subitement au Royaume-Uni chaque année. Beaucoup de ces morts cardiaques subites (SCD) chez les jeunes sont le résultat de maladies cardiaques héréditaires (ICC), dont la majorité sont la conséquence directe de mutations uniques dans les canaux ioniques du sarcolemme (par ex. syndrome de Brugada - BrS, syndrome du QT long - LQTS), les protéines du disque intercalé (cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène - ARVC) ou le sarcomère cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique - HCM) Mauvaises corrélations génotype-phénotype, dues en partie à une pénétrance incomplète, expressivité variable, rôle des modificateurs de gènes et des facteurs environnementaux externes, limite l'utilisation de la constitution génétique d'un individu dans la tâche essentielle de prédire le risque de décès. Par conséquent, l'identification des personnes à haut risque qui devraient recevoir un défibrillateur automatique implantable (DCI) reste un défi important.

Dans le syndrome de Brugada, les données de suivi des plus grands registres révèlent qu'un schéma spontané de BrS de type I (élévation du segment ST dans les dérivations antérieures) sur l'électrocardiogramme (ECG) et/ou des antécédents de syncope sont des prédicteurs indépendants des événements SCD. Ceux-ci sont utilisés dans la stratification des risques conventionnels pour identifier les personnes à haut risque. Selon cette approche, les personnes à faible risque ont un taux annuel de SCD inférieur à 0,5 % et les personnes à haut risque ont un taux annuel de SCD d'environ 1 % 3,8,9. Par conséquent, non seulement les événements SCD dans la population BrS non sélectionnée sont relativement faibles, mais les différences de taux d'événements entre ceux perçus comme étant à risque élevé et faible sont faibles, ce qui met en évidence les limites de la stratification actuelle des risques. Ainsi, les calculs de sensibilité et de spécificité pour prédire le risque de drépanocytose en utilisant la syncope sont de 61 %/52 % et pour le schéma ECG BrS spontané de type I, ils sont de 86 %/36 % 10.

Parmi les personnes présentant une SCD, une partie importante des personnes n'ont ni modèle spontané de SRC de type I ni syncope antérieure, et auraient été considérées comme à faible risque. Seuls 50 % des participants au registre FINGER avec des événements SCD antérieurs présentaient un schéma spontané de type I BrS. De même, dans une étude de 50 proposants SCD avec un diagnostic familial de BrS, seuls 20% avaient des antécédents de syncope antérieure et chez ceux avec ECG ante-mortem, seuls 20% avaient un schéma spontané de type I. Cela reflète notre propre expérience avec une cohorte de 149 patients BrS ; nous avons 10 personnes avec des événements SCD, dont seulement 1 a un modèle spontané de type I BrS et/ou des antécédents de syncope.

Toutes ces données semblent suggérer de manière cohérente que la majorité des événements de SCD surviennent dans la cohorte plus large à « faible risque », ce qui souligne davantage les limites de la stratification actuelle des risques.

La décision d'implanter un DAI doit être mise en balance avec le risque de complications. À l'heure actuelle, un traitement approprié se produit dans environ 12 % des cas, ce qui est supérieur au taux d'événements SCD ; cela est cohérent avec le fonctionnement normal du DAI « sur-traitant » les arythmies ventriculaires qui auraient été non soutenues. Des taux de choc inapproprié ont été signalés entre 5 et 37 % selon la durée du suivi, et des décès ont été signalés à la suite d'un choc thérapeutique inapproprié. Une défaillance de la sonde s'est également produite chez 29 % des 378 patients atteints de BrS au cours d'un suivi de 10 ans. L'implantation d'un plus grand nombre de DCI pour compenser les limites de la stratification des risques ne peut qu'augmenter la morbidité et même la mortalité dues à un traitement inapproprié et à des complications.

Comprendre les mécanismes électrophysiologiques derrière les arythmies mortelles dans le syndrome de Brugada peut aider à développer des moyens plus objectifs d'identifier les patients les plus à risque de SCD. Il existe actuellement deux hypothèses. L'"hypothèse de repolarisation" a été formulée à partir d'expériences ventriculaires canines explantées. L'exposition aux bloqueurs des canaux sodiques a entraîné une perte du dôme du potentiel d'action (AP) et un raccourcissement de la durée de l'AP dans l'épicarde ventriculaire droit mais pas dans l'endocarde, créant un gradient de tension transmural qui formerait hypothétiquement le substrat pour la rentrée. En revanche, les partisans de «l'hypothèse de la dépolarisation» postulent que la conduction ralentie causée par la réduction de la fonction du courant de sodium entrant sous-tend la tendance arythmogène de la BrS. Des études de cartographie dans des modèles SCN5A-knock-out ont montré que les anomalies de conduction contribuent à l'arythmogenèse ventriculaire. Il existe également des données humaines pour étayer cette hypothèse avec un retard de conduction régional et des électrogrammes fractionnés dans le RVOT. Le problème majeur avec les mécanismes arythmogènes proposés ci-dessus pour les deux BrS est qu'ils ne répondent pas à la question clinique d'importance critique : pourquoi certaines personnes atteintes de CCI sont-elles plus prédisposées aux SCD que d'autres avec la même condition ?

Un facteur aggravant supplémentaire est l'observation que chez les patients ICC, la SCD est souvent déclenchée par des changements soudains de l'état autonome ou métabolique. La SCD dans le syndrome de Brugada survient souvent au repos lorsque le tonus vagal est prédominant et lors d'épisodes de fièvre. Les modifications typiques de l'ECG de Brugada peuvent être démasquées ou intensifiées par la stimulation vagale, les médicaments parasympathomimétiques, les médicaments anti-adrénergiques ou les stimulateurs des récepteurs α-adrénergiques, et diminuées par l'exercice ou la perfusion d'isoprotérénol. Cela suggère que l'étude de la réponse du substrat électrophysiologique aux facteurs de stress extrinsèques peut identifier les individus à risque de SCD. En effet, une réponse électrophysiologique labile ou exagérée aux facteurs de stress extrinsèques peut représenter la dernière voie commune prédisposant à la SCD dans les ICC, quel que soit le génotype, le syndrome ou le diagnostic spécifique.

Pour étudier cette hypothèse, une subvention de projet BHF a été accordée pour utiliser l'imagerie électrocardiographique non invasive (ECGi) pour comprendre l'effet des facteurs de stress externes sur la conduction ventriculaire. Au cours de PG/15/20/31339, nous avons démontré des changements dans l'intervalle de récupération d'activation (ARI) chez les patients avec SCD avorté, mais ceux-ci n'étaient évidents qu'au pic d'exercice. Ces résultats étaient cohérents avec les modèles mathématiques prédisant que l'hétérogénéité de la repolarisation et les anomalies de conduction résultantes prédisposeraient à l'activation fibrillatoire. Cela a soulevé la possibilité que les anomalies des IRA avec l'exercice pourraient être la base d'un outil de stratification des risques. Cependant, les mesures ARI demandent beaucoup de travail, nous avons donc développé une nouvelle technique pour identifier rapidement les anomalies de conduction. Ce système utilise un gilet à 252 électrodes et calcule l'apparence de l'électrogramme unipolaire épicardique à partir d'électrogrammes de surface corporelle et d'un scanner à basse résolution. Les données de cette étude ont montré que les patients ayant des antécédents de TV/FV développent des hétérogénéités de conduction après l'effort. L'exemple a utilisé l'ECGi non invasif pour développer un nouvel outil de stratification des risques appelé «test de stabilité de la conduction ventriculaire». La figure ci-dessous montre comment les données du gilet d'électrode (A) génèrent des potentiels de surface corporelle (B), reconstruisent des électrogrammes épicardiques sur un modèle de torse généré par CT (C) puis les projettent sur une surface cardiaque 3D (D). La comparaison des battements pendant le repos et l'exercice produit une évaluation de la stabilité de la conduction au pic d'exercice (E).

Le panneau inférieur en (E) montre plusieurs zones anormales colorées en rouge/bleu au pic d'exercice chez un patient ayant déjà subi une SCD avortée - aucune investigation cardiaque n'a été en mesure de détecter une anomalie. Dans le panneau supérieur (contrôle), la conduction reste stable, indiquée par des zones blanches. Ces modifications peuvent être utilisées pour générer mathématiquement un score V-CoS. Les graphiques ci-dessous sont les résultats de 62 patients comparant les scores V-CoS entre les survivants de la SCD (idiopathique (iVF), Brugada (BrS), Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) (30pts)) contre les témoins (cœurs normaux ou à faible risque BrS/HCM par courant stratification du risque (32 patients).

Le test de stabilité de la conduction ventriculaire attribue un score V-CoS de '100' lorsque les schémas de conduction au pic d'exercice sont les mêmes qu'au repos, et le score médian tombe en dessous de '95' chez les survivants de SCD en raison de > 5% de l'activation étant anormal au pic d'exercice. Si la stratification des risques était basée sur le score V-CoS après l'exercice, nous pouvons atteindre une sensibilité et une spécificité de 90 % et 73 % respectivement, ce qui est bien meilleur que les méthodes actuelles de stratification des risques, comme indiqué dans le tableau ci-contre.

La prochaine étape idéale serait une étude prospective pour valider le score V-CoS en tant qu'outil fiable de stratification des risques. Malheureusement, la faible incidence du syndrome de Brugada dans la population générale serait difficile pour le recrutement dans une étude uniquement britannique.

Cependant, l'étendue des limites des modèles de risque actuels est évidente sur la figure ci-contre. Les patients atteints du syndrome de Brugada et de SCD avortés ont été classés comme à risque élevé/moyen/faible par les techniques actuelles et la plupart des événements de SCD surviennent chez des patients qui auraient été considérés comme à faible risque. Le score V-CoS semble très bien différencier ces groupes à un seuil de 95 %.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE ACTUELLE En l'absence de toute autre méthode pour soutenir la stratification du risque dans le syndrome de Brugada, le score V-CoS serait attrayant pour les cliniciens. Une série plus large pour confirmer une faible incidence de « faux négatifs » et une exploration plus détaillée d'autres pathologies cardiaques pouvant conduire à des « faux positifs » sont nécessaires pour soutenir l'utilisation des scores V-CoS comme outil clinique.

HYPOTHÈSE ORIGINALE Le score V-CoS est une méthode reproductible et spécifique pour identifier les hétérogénéités marquées dans l'activation qui prédisposent à la TV/FV dans le syndrome de Brugada.

Il s'agira d'une étude de cohorte rétrospective. Il devrait durer 3 ans. Il y aura un total de 100 sujets.

L'hypothèse sera abordée par une série de sous-études :

i) Les patients considérés comme à faible risque de SCD (témoins) seront recrutés pour confirmer que ces patients ont un score V-CoS> 95

Dans l'étude préliminaire décrite précédemment, le groupe témoin était relativement homogène, le SCD étant le seul paramètre de différenciation. Cependant, au cours de la pratique clinique, il peut y avoir une gamme d'autres anomalies cardiaques. Notre hypothèse principale prédirait que seuls les groupes de patients connus pour être à risque de drépanocytose auraient un score V-CoS

1. Patients subissant une ablation avec le système ECGi pour d'autres arythmies (n = 10) - ces patients seront similaires à nos témoins d'origine et fourniront un ensemble répété de témoins.
2. Patients atteints de FA subissant une ablation avec le système ECGi (n = 10). Ces patients seront plus âgés et auront des intervalles RR variables, ce qui peut entraîner une V-CoS faussement basse.
3. Parents de patients Brugada avec confirmation de l'absence de pathologie (n = 10) - ces patients seront les plus proches de la « vraie normale » et peuvent constituer un groupe témoin de substitution pour les familles de FV idiopathiques.
4. ICP primaire d'arrêt cardiaque hors hôpital avec récupération complète de la fonction ventriculaire gauche et revascularisation complète (n = 10) - le but de ce groupe est de confirmer que les changements détectés dans notre groupe SCD ne sont pas secondaires à l'événement SCD. Il s'agit de patients qui ont eu un arrêt cardiaque secondaire à une occlusion coronarienne, mais qui se sont complètement rétablis avec un LGE-IRM normal et aucune indication de DAI.
5. Hypertrophie athlétique (n = 10) - Les athlètes d'élite ont souvent une HVG physiologique et des ECG anormaux au repos. Il n'est pas clair si ces variations d'activation entraîneront une diminution de la V-CoS.

ii) Des patients à haut risque de SCD seront recrutés pour confirmer que ces patients ont un score V-CoS

Notre hypothèse principale était que des anomalies de la conduction devraient survenir chez tous les patients à risque de SCD. Par conséquent, le groupe SCD comprenait des patients atteints de SCD causés par une gamme de pathologies sous-jacentes. Si le score V-CoS doit être utilisé pour la stratification du risque de Brugada sans étude prospective, nous devons alors confirmer que les données ROC sont valables pour une plus grande série de patients. Nous viserons à recruter 50 patients Brugada ayant déjà reçu un traitement SCD ou ICD pour VT/VT afin de valider les résultats préliminaires. Le groupe de contrôle pour ceux-ci sera (a) et (c) de la partie (i). Cette augmentation du nombre de patients augmentera la puissance des données ROC.

iii) Techniques alternatives pour identifier le score V-CoS le plus bas

Dans l'étude préliminaire, nous avons utilisé les tests ETT et Tilt comme déclencheur externe pour produire des changements « arythmogènes » dans le substrat ventriculaire. Nous avons constaté que l'ETT provoquait des changements plus profonds et nous nous sommes donc concentrés là-dessus dans notre étude. Cependant, la plupart des arythmies sont déclenchées par des ectopiques ventriculaires. Nous n'avons pas testé la relation entre le score V-CoS et la prématurité de l'ectopie ventriculaire. Si des scores inférieurs peuvent être générés par des ectopiques, cela pourrait être utilisé comme méthode préférée pour identifier le score V-CoS le plus bas d'un patient. En outre, cela peut également fournir un autre moyen de stratifier les risques pour les personnes ayant des difficultés physiques à entreprendre un test d'exercice sur tapis roulant.

Inscription des sujets : les participants seront identifiés par l'Imperial College Healthcare.

Cliniques ambulatoires de cardiologie et bureau de planification des cathéters électifs : - Patients programmés pour des études de cathéter électrophysiologique +/- ablation pour ectopie auriculaire et ventriculaire, tachycardie de réentrée nodale auriculo-ventriculaire et fibrillation auriculaire. L'ICHNT entreprend actuellement environ 650 procédures pour ces conditions par an.

Services d'hospitalisation de cardiologie : personnes admises pour un arrêt cardiaque extra-hospitalier qui ont subi une revascularisation complète avec une ICP primaire et une récupération complète de la fonction ventriculaire gauche. L'hôpital Hammersmith de l'ICHNT fournit un service d'ICP primaire tertiaire et effectue environ 40 ICP pour l'arrestation OOHVF par an.

Service des affections cardiaques héréditaires : - Le service compte actuellement environ 150 cas confirmés de SBr, 32 avec des implants ICD, sous surveillance et fournit un service de dépistage complet pour les proches des personnes touchées. Les parents non affectés de patients atteints de BrS et de patients BrS survivant à un arrêt cardiaque à l'extérieur de l'hôpital ou qui ont déjà reçu un traitement ICD approprié seront recrutés. Nous chercherons également à recruter des patients BrS ayant déjà participé à des événements SCD au St George's Healthcare NHS Trust et au Barts Health NHS Trust.

Equipes sportives : - les athlètes d'élite seront recrutés parmi les équipes sportives.

Protocole d'étude : Dans le cadre d'une visite d'une demi-journée à l'unité d'investigations cardiaques, les patients subiront des études non invasives avec le gilet ECGi. Le gilet à 252 électrodes sera appliqué sur l'individu, puis subira un scanner thoracique sans contraste. Cela implique une faible dose de rayonnement équivalente à 15 radiographies pulmonaires standard ou 6 mois de rayonnement de fond naturel.

i) Une stimulation programmée non invasive sera effectuée chez les personnes portant un DAI et ayant été spécifiquement conseillées et autorisées pour cette procédure.

ii) Tous les patients subiront un protocole de test sur tapis roulant d'exercice : un enregistrement de référence au repos en position couchée sera effectué avant d'entreprendre le protocole de Bruce dans le but d'amener l'individu à atteindre une capacité d'exercice maximale ou à atteindre 100 % de sa fréquence cardiaque cible maximale pour âge. Une fois l'un ou l'autre de ces objectifs atteint, les participants seront replacés en position couchée pour minimiser le bruit d'artefact pendant que les enregistrements ECGi sont effectués après l'effort maximal et pendant une période de récupération de 10 minutes.

iii) Pour les patients subissant des études EP, la stimulation à partir de l'apex VD sera effectuée à deux fois le seuil diastolique avec des extras détectés et une stimulation ventriculaire incrémentielle pour mesurer les scores de CoS ventriculaire avant d'effectuer l'ablation