Mulighet for å forbedre risikostratifisering i Brugada-syndrom (FIRST-BrS)

Det anslås at omtrent 600 tilsynelatende friske og friske individer under 35 år dør plutselig i Storbritannia hvert år. Mange av disse plutselige hjertedødsfallene (SCD) hos unge er et resultat av arvelige hjertesykdommer (ICC), hvorav de fleste er den direkte konsekvensen av enkeltmutasjoner i sarcolemmale ionekanaler (f. Brugada syndrom - BrS, Long QT syndrom - LQTS), interkalerte skiveproteiner (arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati - ARVC) eller hjertesarkomeren (hypertrofisk kardiomyopati - HCM) Dårlige genotype-fenotype korrelasjoner, delvis på grunn av variabel penetrance, rolle, rolle, av genmodifikatorer og eksterne miljøfaktorer, begrenser bruken av et individs genetiske sammensetning i kjerneoppgaven med å forutsi risiko for død. Som et resultat er det fortsatt en betydelig utfordring å identifisere personer med høy risiko som bør få en implanterbar hjertestarter (ICD).

Ved Brugada-syndrom avslører oppfølgingsdata fra de største registrene et spontant Type I BrS-mønster (ST-elevasjon i de fremre ledningene) på elektrokardiogram (EKG) og/eller historie med synkope for å være uavhengige prediktorer for SCD-hendelser. Disse brukes i konvensjonell risikostratifisering for å identifisere de med høy risiko. Ved denne tilnærmingen har lavrisikoen en årlig SCD-rate under 0,5% og høyrisikoen har en årlig SCD-rate ~1% 3,8,9. Derfor er ikke bare SCD-hendelser i den uselekterte BrS-populasjonen relativt lave, forskjellene i hendelsesrater mellom de som oppfattes å ha høy og lav risiko er små, noe som fremhever begrensningene ved gjeldende risikostratifisering. Dermed er beregninger av sensitivitet og spesifisitet for å forutsi SCD-risiko ved bruk av synkope 61%/52% og for spontan type I BrS EKG-mønster er 86%/36% 10.

Blant individer som har SCD, har en betydelig del av individene verken spontant Type I BrS-mønster eller tidligere synkope, og ville blitt ansett som lavrisiko. Bare 50 % av deltakerne i FINGER-registeret med tidligere SCD-hendelser hadde spontant Type I BrS-mønster. Tilsvarende i en studie av 50 SCD-probander med en familiær diagnose av BrS, hadde bare 20 % en historie med tidligere synkope, og hos de med ante-mortem EKG hadde bare 20 % et spontant type I-mønster. Dette gjenspeiler vår egen erfaring med en kohort på 149 BrS-pasienter; vi har 10 individer med SCD-hendelser, hvorav bare 1 har et spontant Type I BrS-mønster og/eller en historie med synkope.

Alle disse dataene ser konsekvent ut til å antyde at flertallet av SCD-hendelser forekommer i den større 'lavrisiko'-kohorten, noe som ytterligere understreker begrensningene ved gjeldende risikostratifisering.

Beslutningen om å implantere en ICD må veies opp mot risikoen for komplikasjoner. For tiden forekommer passende terapi hos rundt 12 %, som er høyere enn SCD-hendelsesraten; dette stemmer overens med normal ICD-funksjon som "overbehandler" ventrikulære arytmier som ikke ville vært vedvarende. Upassende sjokkrater er rapportert mellom 5-37 % avhengig av oppfølgingstid, og død er rapportert fra upassende behandlingssjokk. Avledningssvikt forekom også hos 29 % av de 378 BrS-pasientene etter 10 års oppfølging. Å implantere flere ICD-er for å kompensere for begrensningene ved risikostratifisering kan bare øke sykelighet og til og med dødelighet fra upassende terapi og komplikasjoner.

Å forstå de elektrofysiologiske mekanismene bak fatale arytmier i Brugada-syndrom kan hjelpe til med å utvikle mer objektive metoder for å identifisere de pasientene som har størst risiko for SCD. Det er for tiden to hypoteser. "Repolarisasjonshypotesen" ble formulert fra eksplanterte hundeventrikulære eksperimenter. Eksponering for natriumkanalblokkere forårsaket tap av aksjonspotensial (AP) dome og forkorting av AP-varighet i høyre ventrikkelepikard, men ikke i endokard, og skapte en transmural spenningsgradient som hypotetisk ville danne substratet for re-entring. I motsetning til dette postulerer tilhengere av "depolarisasjonshypotesen" at redusert ledning forårsaket av redusert innover natriumstrømfunksjon ligger til grunn for den arytmogene tendensen i BrS. Kartleggingsstudier i SCN5A-knockout-modeller har vist at ledningsavvik bidrar til ventrikulær arytmogenese. Det er også menneskelige data som støtter denne hypotesen med regional ledningsforsinkelse og fraksjonerte elektrogrammer i RVOT. Hovedproblemet med de arytmogene mekanismene som er foreslått ovenfor for begge BrS er at de ikke tar opp det kritisk viktige kliniske spørsmålet: hvorfor er noen individer med ICC mer disponert for SCDs enn andre med samme tilstand?

En ytterligere sammensetningsfaktor er observasjonen at hos ICC-pasienter utløses SCD ofte av plutselige endringer i autonom eller metabolsk status. SCD i Brugada syndrom oppstår ofte i hvile når vagal tonus er dominerende og under episoder med feber. Typiske Brugada EKG-forandringer kan demaskeres eller forsterkes ved vagal stimulering, parasympatomimetika, anti-adrenerge legemidler eller α-adrenerge reseptorstimulatorer, og reduseres ved trening eller isoproterenolinfusjon. Dette antyder at å studere responsen til det elektrofysiologiske substratet på ytre stressfaktorer kan identifisere individer med risiko for SCD. Faktisk kan labil eller overdreven elektrofysiologisk respons på ytre stressfaktorer representere den endelige vanlige veien som disponerer for SCD i ICC, uavhengig av den spesifikke genotypen, syndromet eller diagnosen.

For å undersøke denne hypotesen ble det tildelt et BHF-prosjektstipend for å bruke ikke-invasiv elektrokardiografi (ECGi) for å forstå effekten av eksterne stressfaktorer på ventrikkelledning. Under PG/15/20/31339 demonstrerte vi endringer i aktiveringsgjenopprettingsintervall (ARI) hos pasienter med abortert SCD, men disse var bare tydelige ved topp trening. Disse funnene stemte overens med matematiske modeller som forutsier at heterogenitet av repolarisering og de resulterende ledningsavvik ville disponere for fibrillatorisk aktivering. Dette reiste muligheten for at ARI-avvik ved trening kunne være grunnlaget for et risikostratifiseringsverktøy. ARI-målinger er imidlertid arbeidskrevende, så vi utviklet en ny teknikk for raskt å identifisere ledningsavvik. Dette systemet bruker en 252-elektrodes vest og beregner utseendet til det epikardiale unipolare elektrogrammet fra kroppsoverflateelektrogrammer og lavoppløselig CT. Data fra denne studien har vist at pasienter med tidligere VT/VF utvikler heterogeniteter i ledning etter anstrengelse. Eksemplet brukte ikke-invasiv ECGi til å utvikle et nytt risikostratifiseringsverktøy kalt 'Ventricular Conduction Stability Test'. Figuren nedenfor viser hvordan data fra elektrodevesten (A) genererer kroppsoverflatepotensialer (B), rekonstruerer epikardiale elektrogrammer på en CT-generert torsomodell (C) og deretter projiserer disse på en 3D hjerteoverflate (D). Sammenligning av slag under hvile og trening gir en vurdering av hvor stabil ledning forblir ved topp trening (E).

Det nedre panelet i (E) viser flere unormale områder farget rødt/blått ved maksimal trening hos en pasient med tidligere abortert SCD - ingen hjerteundersøkelser var i stand til å oppdage en abnormitet. I det øvre panelet (kontroll) forblir ledningen stabil, angitt med hvite områder. Disse endringene kan brukes til å matematisk generere en V-CoS-poengsum. Grafene nedenfor er resultater fra 62 pasienter som sammenligner V-CoS-skåre mellom overlevende av SCD (idiopatisk (iVF), Brugada (BrS), hypertrofisk kardiomyopati (HCM) (30 poeng)) mot kontroller (normale hjerter eller lavrisiko BrS/HCM med strøm risikostratifisering (32 pasienter).

Ventrikulær ledningsstabilitetstesten tildeler en V-CoS-score på '100' når ledningsmønsteret ved maksimal trening er det samme som ved hvile, og medianskåren faller under '95' hos overlevende av SCD på grunn av at >5 % av aktiveringen er unormal ved topp trening. Hvis risikostratifisering var basert på V-CoS-score etter trening, kan vi oppnå en sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 90 % og 73 %, noe som er langt bedre enn dagens risikostratifiseringsmetoder som vist i tabellen ved siden av.

Det ideelle neste trinnet ville være en prospektiv studie for å validere V-CoS Score som et pålitelig risikostratifiseringsverktøy. Dessverre vil den lave forekomsten av Brugada-syndrom i den generelle befolkningen være utfordrende for rekruttering i en studie som kun er i Storbritannia.

Omfanget av begrensningene til dagens risikomodeller fremgår imidlertid av figuren ved siden av. Pasienter med Brugada syndrom og abortert SCD ble kategorisert som høy/middels/lav risiko ved nåværende teknikker, og de fleste SCD-hendelser forekommer hos pasienter som ville blitt ansett som lav risiko. V-CoS-poengsummen ser ut til å differensiere disse gruppene veldig godt ved et grensesnitt på 95 %.

RASIONALE FOR NÅVÆRENDE STUDIE I fravær av noen annen metode for å støtte risikostratifisering ved Brugada-syndrom, vil V-CoS-score være attraktivt for klinikere. En større serie for å bekrefte en lav forekomst av "falske negative" og mer detaljert utforskning av annen hjertepatologi som kan føre til "falske positive" er nødvendig for å støtte bruken av V-CoS-score som et klinisk verktøy.

ORIGINAL HYPOTESE V-CoS score er en reproduserbar og spesifikk metode for å identifisere markerte heterogeniteter i aktivering som disponerer for VT/VF i Brugada syndrom.

Dette vil være en retrospektiv kohortstudie. Det forventes å vare i 3 år. Det blir totalt 100 fag.

Hypotesen vil bli adressert av en rekke delstudier:

i) Pasienter som anses å ha lav risiko for SCD (kontroller) vil bli rekruttert for å bekrefte at disse pasientene har en V-CoS-score >95

I den foreløpige studien beskrevet tidligere var kontrollgruppen relativt homogene med SCD som den eneste differensierende parameteren. Under klinisk praksis kan det imidlertid være en rekke andre hjerteabnormaliteter. Vår primære hypotese vil forutsi at bare grupper av pasienter som er kjent for å ha risiko for SCD vil ha V-CoS-score

1. Pasienter som gjennomgår ablasjon med EKGi-system for andre arytmier (n=10) - disse pasientene vil ligne på våre originale kontroller og gi et gjentatt sett med kontroller.
2. Pasienter med AF som gjennomgår ablasjon med EKGi-system (n=10). Disse pasientene vil være eldre og ha varierende RR-intervaller som kan forårsake en falsk lav V-CoS.
3. Slektninger til Brugada-pasienter med bekreftelse på ingen patologi (n=10) - disse pasientene vil være nærmest "sann normal" og kan være en surrogatkontrollgruppe for idiopatiske VF-familier.
4. Utenfor sykehus hjertestans primær PCI med full gjenoppretting av venstre ventrikkelfunksjon og full revaskularisering (n=10) - hensikten med denne gruppen er å bekrefte at endringene som er oppdaget i vår SCD-gruppe ikke er sekundære til SCD-hendelsen. Dette er pasienter som har hatt hjertestans sekundært til koronar okklusjon, men har kommet seg helt tilbake med normal LGE-MR og ingen indikasjon for ICD.
5. Atletisk hypertrofi (n=10) - Eliteidrettsutøvere har ofte fysiologisk LVH og unormale EKG i hvile. Det er uklart om disse variasjonene i aktivering vil føre til en reduksjon i V-CoS.

ii) Pasienter med høy risiko for SCD vil bli rekruttert for å bekrefte at disse pasientene har en V-CoS score

Vår primære hypotese var at ledningsavvik skulle forekomme hos alle pasienter med risiko for SCD. Derfor inkluderte SCD-gruppen pasienter med SCD forårsaket av en rekke underliggende patologier. Hvis V-CoS-score skal brukes for Brugada-risikostratifisering uten en prospektiv studie, må vi bekrefte at ROC-dataene gjelder for en større pasientserie. Vi vil sikte på å rekruttere 50 Brugada-pasienter med tidligere SCD- eller ICD-terapi for VT/VT for å validere de foreløpige funnene. Kontrollgruppen for disse vil være (a) og (c) fra del (i). Denne økningen i antall pasienter vil øke kraften til ROC-dataene.

iii) Alternative teknikker for å identifisere laveste V-CoS-poengsum

I den foreløpige studien brukte vi ETT- og Tilt-testing som den eksterne triggeren for å produsere "arytmogene" endringer i det ventrikulære substratet. Vi fant ut at ETT forårsaket mer dyptgripende endringer, og derfor har vi fokusert på dette i vår studie. Imidlertid utløses de fleste arytmier av ventrikulære ektopier. Vi har ikke testet forholdet mellom V-CoS score og prematuritet av ventrikulær ektopi. Hvis lavere skåre kan genereres av ektopiske, kan det brukes som den foretrukne metoden for å identifisere en pasients laveste V-CoS-skåre. I tillegg kan det også gi en annen måte å risikostratifisere individer som har fysiske problemer med å gjennomføre en tredemølletest.

Emnepåmelding: Deltakerne vil bli identifisert fra Imperial College Healthcare.

Kardiologiske poliklinikker og elektiv kateterplanleggingskontor:- Pasienter som planlegges for elektrofysiologiske kateterstudier +/- ablasjon for atrie- og ventrikkelektopi, atrioventrikulær nodal re-entry-takykardi og atrieflimmer. ICHNT gjennomfører for tiden omtrent 650 prosedyrer for disse forholdene per år.

Kardiologiske døgnavdelinger:- Personer innlagt med hjertestans utenom sykehus som har gjennomgått full revaskularisering med primær PCI og full gjenoppretting av venstre ventrikkelfunksjon. Hammersmith Hospital ved ICHNT tilbyr en tertiær primær PCI-tjeneste og utfører anslagsvis 40 PCI for OOHVF-arrest per år.

Tjenesten for arvelige hjertetilstander:- Tjenesten har i dag ca. 150 bekreftede tilfeller av BrS, 32 med ICD-implantater, under overvåking og gir en omfattende screeningtjeneste for pårørende til berørte personer. Upåvirkede pårørende til BrS-pasienter og BrS-pasienter som overlever en hjertestans utenom sykehus eller som tidligere har fått hensiktsmessig ICD-behandling vil bli rekruttert. Vi vil også se etter å rekruttere BrS-pasienter med tidligere SCD-hendelser ved St George's Healthcare NHS Trust og Barts Health NHS Trust.

Idrettslag:- eliteutøvere skal rekrutteres fra idrettslag.

Studieprotokoll: Som en del av et halvdagsbesøk på hjerteutredningsenheten vil pasienter gjennomgå ikke-invasive studier med ECGi-vesten. 252-elektrodevesten påføres individet og deretter gjennomgå en ikke-kontrast CT-skanning av thorax. Dette innebærer en lav strålingsdose tilsvarende 15 standard røntgenbilder av thorax eller 6 måneders naturlig bakgrunnsstråling.

i) Ikke-invasiv programmert stimulering vil bli utført hos de med ICD og har blitt spesifikt veiledet og gitt samtykke til denne prosedyren.

ii) Alle pasienter vil gjennomgå Tredemølle-testprotokoll: En hvilende baseline-registrering i liggende stilling vil bli utført før Bruce-protokollen utføres med sikte på å få individet til å oppnå maksimal treningskapasitet eller nå 100 % av sin maksimale målpuls for alder. Ved oppnåelse av ett av disse målene vil deltakerne bli plassert tilbake i ryggleie for å minimere artefaktstøy mens ECGi-registreringer utføres etter maksimal anstrengelse og i en restitusjonsperiode på 10 minutter.

iii) For pasienter som gjennomgår EP-studier, vil pacing fra RV-apex utføres ved to ganger diastolisk terskel med avfølte ekstrafunksjoner og inkrementell ventrikulær pacing for å måle ventrikulær CoS-skåre før utføring av ablasjon