Factibilidad de mejorar la estratificación del riesgo en el síndrome de Brugada (FIRST-BrS)

Se estima que aproximadamente 600 personas menores de 35 años aparentemente en forma y sanas mueren repentinamente cada año en el Reino Unido. la consecuencia directa de mutaciones individuales en los canales iónicos del sarcolema (p. síndrome de Brugada - BrS, síndrome de QT largo - LQTS), proteínas del disco intercalado (miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho - ARVC) o sarcómero cardíaco (miocardiopatía hipertrófica - MCH) Malas correlaciones genotipo-fenotipo, debido en parte a la penetrancia incompleta, expresividad variable, rol de modificadores de genes y factores ambientales externos, limita el uso de la composición genética de un individuo en la tarea central de predecir el riesgo de muerte. Como resultado, identificar a las personas de alto riesgo que deben recibir un desfibrilador cardioversor implantable (ICD) sigue siendo un desafío importante.

En el síndrome de Brugada, los datos de seguimiento de los registros más grandes revelan un patrón de BrS tipo I espontáneo (elevación del ST en las derivaciones anteriores) en el electrocardiograma (ECG) y/o antecedentes de síncope como predictores independientes de eventos de SCD. Estos se emplean en la estratificación de riesgo convencional para identificar a aquellos con alto riesgo. Según este enfoque, los de bajo riesgo tienen una tasa de SCD anual inferior al 0,5 % y los de alto riesgo tienen una tasa de SCD anual de ~1 % 3,8,9. Por lo tanto, no solo los eventos de SCD en la población de BrS no seleccionada son relativamente bajos, sino que las diferencias en las tasas de eventos entre aquellos que se perciben como de alto y bajo riesgo son pequeñas, lo que destaca las limitaciones de la estratificación de riesgo actual. Por lo tanto, los cálculos de sensibilidad y especificidad para predecir el riesgo de MSC usando síncope son del 61 %/52 % y para el patrón de ECG de BrS tipo I espontáneo es del 86 %/36 % 10.

Entre las personas que presentan SCD, una parte significativa de las personas no tienen un patrón de BrS tipo I espontáneo ni síncope previo, y se habrían considerado de bajo riesgo. Solo el 50% de los participantes en el registro FINGER con eventos previos de SCD tenían un patrón de BrS tipo I espontáneo. De manera similar, en un estudio de 50 probandos con SCD con un diagnóstico familiar de BrS, solo el 20 % tenía antecedentes de síncope previo y en aquellos con ECG ante mortem, solo el 20 % tenía un patrón de tipo I espontáneo. Esto refleja nuestra propia experiencia con una cohorte de 149 pacientes con BrS; tenemos 10 individuos con eventos de SCD, de los cuales solo 1 tiene un patrón de BrS tipo I espontáneo y/o antecedentes de síncope.

Todos estos datos parecen sugerir consistentemente que la mayoría de los eventos de SCD ocurren en la cohorte más grande de "bajo riesgo", lo que subraya aún más las limitaciones de la estratificación de riesgo actual.

La decisión de implantar un DAI debe sopesarse frente al riesgo de complicaciones. En la actualidad, la terapia adecuada ocurre en alrededor del 12%, que es más alta que la tasa de eventos de SCD; esto es coherente con la función normal del DAI y el "tratamiento excesivo" de arritmias ventriculares que no habrían sido sostenidas. Se han informado índices de descargas inapropiadas entre el 5 y el 37 % según el tiempo de seguimiento, y se han informado muertes por descargas terapéuticas inadecuadas. La falla del cable también ocurrió en el 29 % de los 378 pacientes con BrS durante un seguimiento de 10 años. Implantar más DAI para compensar las limitaciones de la estratificación del riesgo solo puede aumentar la morbilidad e incluso la mortalidad por tratamientos inadecuados y complicaciones.

Comprender los mecanismos electrofisiológicos detrás de las arritmias fatales en el síndrome de Brugada puede ayudar a desarrollar medios más objetivos para identificar a los pacientes con mayor riesgo de SCD. Actualmente hay dos hipótesis. La "hipótesis de la repolarización" se formuló a partir de experimentos ventriculares caninos explantados. La exposición a los bloqueadores de los canales de sodio provocó la pérdida del domo del potencial de acción (PA) y un acortamiento de la duración de la PA en el epicardio del ventrículo derecho pero no en el endocardio, creando un gradiente de voltaje transmural que hipotéticamente formaría el sustrato para la reentrada. Por el contrario, los defensores de la "hipótesis de la despolarización" postulan que la conducción más lenta causada por la reducción de la función de la corriente de entrada de sodio subyace a la tendencia arritmogénica en el BrS. Los estudios de mapeo en modelos de inactivación de SCN5A han demostrado que las anomalías de conducción contribuyen a la arritmogénesis ventricular. También hay datos humanos para apoyar esta hipótesis con retraso de conducción regional y electrogramas fraccionados en el TSVD. El principal problema con los mecanismos arritmogénicos propuestos anteriormente para ambos BrS es que no abordan la cuestión clínica críticamente importante: ¿por qué algunas personas con ICC están más predispuestas a la MSC que otras con la misma afección?

Un factor agravante adicional es la observación de que en los pacientes con ICC, la SCD a menudo se desencadena por cambios repentinos en el estado metabólico o autonómico. La SCD en el síndrome de Brugada a menudo ocurre en reposo cuando predomina el tono vagal y durante los episodios de fiebre. Los cambios típicos del ECG de Brugada pueden ser desenmascarados o intensificados por la estimulación vagal, fármacos parasimpaticomiméticos, fármacos antiadrenérgicos o estimuladores de los receptores adrenérgicos α, y disminuidos por el ejercicio o la infusión de isoproterenol. Esto sugiere que el estudio de la respuesta del sustrato electrofisiológico a los factores estresantes extrínsecos puede identificar a las personas con riesgo de SCD. De hecho, la respuesta electrofisiológica lábil o exagerada a los factores estresantes extrínsecos puede representar la vía común final que predispone a la SCD en los ICC, independientemente del genotipo, síndrome o diagnóstico específico.

Para investigar esta hipótesis, se otorgó una subvención del proyecto BHF para usar imágenes electrocardiográficas no invasivas (ECGi) para comprender el efecto de los factores de estrés externos en la conducción ventricular. Durante PG/15/20/31339, demostramos cambios en el intervalo de recuperación de activación (ARI) en pacientes con SCD abortada, pero estos solo fueron evidentes en el ejercicio máximo. Estos hallazgos fueron consistentes con los modelos matemáticos que predijeron que la heterogeneidad de la repolarización y las anomalías de conducción resultantes predispondrían a la activación fibrilatoria. Esto planteó la posibilidad de que las anomalías de las IRA con el ejercicio pudieran ser la base de una herramienta de estratificación del riesgo. Sin embargo, las mediciones de ARI requieren mucho trabajo, por lo que desarrollamos una técnica novedosa para identificar rápidamente las anomalías de conducción. Este sistema utiliza un chaleco de 252 electrodos y calcula la apariencia del electrograma unipolar epicárdico a partir de electrogramas de superficie corporal y TC de baja resolución. Los datos de este estudio han demostrado que los pacientes con TV/FV previa desarrollan heterogeneidades en la conducción después del esfuerzo. El ejemplo usó ECGi no invasivo para desarrollar una nueva herramienta de estratificación de riesgo llamada 'Prueba de estabilidad de conducción ventricular'. La siguiente figura muestra cómo los datos del chaleco de electrodos (A) generan potenciales de superficie corporal (B), reconstruyen electrogramas epicárdicos en un modelo de torso generado por TC (C) y luego los proyectan en una superficie cardíaca 3D (D). La comparación de los latidos durante el descanso y el ejercicio produce una evaluación de qué tan estable se mantiene la conducción en el ejercicio máximo (E).

El panel inferior en (E) muestra múltiples áreas anormales coloreadas en rojo/azul en el ejercicio máximo en un paciente con SCD abortada previa; ninguna investigación cardíaca pudo detectar una anomalía. En el panel superior (control), la conducción permanece estable, indicada por áreas blancas. Estos cambios se pueden usar para generar matemáticamente una puntuación de V-CoS. Los siguientes gráficos son resultados de 62 pacientes que compararon las puntuaciones de V-CoS entre sobrevivientes de SCD (idiopática (iVF), Brugada (BrS), miocardiopatía hipertrófica (MCH) (30 puntos)) con controles (corazones normales o BrS/HCM de bajo riesgo por estratificación de riesgo (32 pacientes).

La Prueba de Estabilidad de la Conducción Ventricular asigna una puntuación de V-CoS de '100' cuando los patrones de conducción en el ejercicio máximo son los mismos que en reposo, y la puntuación mediana cae por debajo de '95' en los sobrevivientes de SCD debido a que >5% de la activación está siendo anormal en el ejercicio máximo. Si la estratificación del riesgo se basara en la puntuación V-CoS después del ejercicio, podríamos lograr una sensibilidad y una especificidad del 90 % y el 73 % respectivamente, lo que es mucho mejor que los métodos actuales de estratificación del riesgo, como se muestra en la tabla adyacente.

El próximo paso ideal sería un estudio prospectivo para validar el V-CoS Score como una herramienta confiable de estratificación de riesgo. Desafortunadamente, la baja incidencia del síndrome de Brugada en la población general sería un desafío para el reclutamiento en un estudio solo en el Reino Unido.

Sin embargo, el alcance de las limitaciones de los modelos de riesgo actuales es evidente en la figura adyacente. Los pacientes con síndrome de Brugada y MSC abortada se clasificaron como de alto/medio/bajo riesgo según las técnicas actuales y la mayoría de los eventos de MSC ocurren en pacientes que se habrían considerado de bajo riesgo. La puntuación V-CoS parece diferenciar muy bien a estos grupos con un límite del 95 %.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO ACTUAL En ausencia de cualquier otro método para apoyar la estratificación del riesgo en el síndrome de Brugada, la puntuación V-CoS sería atractiva para los médicos. Se requiere una serie más grande para confirmar una baja incidencia de "falsos negativos" y una exploración más detallada de otras patologías cardíacas que puedan dar lugar a "falsos positivos" para respaldar el uso de las puntuaciones V-CoS como herramienta clínica.

HIPÓTESIS ORIGINAL La puntuación V-CoS es un método reproducible y específico para identificar marcadas heterogeneidades en la activación que predisponen a TV/FV en el síndrome de Brugada.

Este será un estudio de cohorte retrospectivo. Se espera que dure 3 años. Habrá un total de 100 temas.

La hipótesis será abordada por una serie de subestudios:

i) Se reclutarán pacientes considerados de bajo riesgo de SCD (controles) para confirmar que estos pacientes tienen una puntuación de V-CoS> 95

En el estudio preliminar descrito anteriormente, el grupo de control era relativamente homogéneo y SCD era el único parámetro diferenciador. Sin embargo, durante la práctica clínica puede haber una variedad de otras anomalías cardíacas. Nuestra hipótesis principal predeciría que solo los grupos de pacientes que se sabe que tienen riesgo de SCD tendrían una puntuación de V-CoS

1. Pacientes sometidos a ablación con el sistema ECGi para otras arritmias (n=10): estos pacientes serán similares a nuestros controles originales y proporcionarán un conjunto repetido de controles.
2. Pacientes con FA sometidos a ablación con sistema ECGi (n=10). Estos pacientes serán mayores y tendrán intervalos RR variables que pueden causar un V-CoS falsamente bajo.
3. Familiares de pacientes de Brugada sin confirmación de patología (n=10): estos pacientes estarán más cerca de la "verdadera normalidad" y pueden ser un grupo de control sustituto para familias con FV idiopática.
4. ICP primaria extrahospitalaria con paro cardíaco con recuperación completa de la función ventricular izquierda y revascularización completa (n = 10) - el propósito de este grupo es confirmar que los cambios detectados en nuestro grupo de MSC no son secundarios al evento de MSC. Estos son pacientes que han tenido un paro cardíaco secundario a una oclusión coronaria, pero se han recuperado por completo con LGE-MRI normal y sin indicación de DAI.
5. Hipertrofia atlética (n=10): los atletas de élite a menudo tienen HVI fisiológica y ECG anormales en reposo. No está claro si estas variaciones en la activación darán lugar a una disminución de V-CoS.

ii) Se reclutarán pacientes con alto riesgo de SCD para confirmar que estos pacientes tengan una puntuación V-CoS

Nuestra hipótesis principal fue que las anomalías de la conducción deberían ocurrir en todos los pacientes con riesgo de SCD. Por lo tanto, el grupo SCD incluyó pacientes con SCD causada por una variedad de patologías subyacentes. Si se va a utilizar la puntuación V-CoS para la estratificación del riesgo de Brugada sin un estudio prospectivo, entonces debemos confirmar que los datos de ROC son válidos para una serie de pacientes más grande. Nuestro objetivo será reclutar a 50 pacientes de Brugada con SCD o terapia ICD previa para VT/VT para validar los hallazgos preliminares. El grupo de control para estos será (a) y (c) de la parte (i). Este aumento en el número de pacientes aumentará el poder de los datos ROC.

iii) Técnicas alternativas para identificar la puntuación más baja de V-CoS

En el estudio preliminar, utilizamos las pruebas TET y Tilt como disparador externo para producir cambios 'arritmogénicos' en el sustrato ventricular. Descubrimos que el ETT provocó cambios más profundos, por lo que nos hemos centrado en esto en nuestro estudio. Sin embargo, la mayoría de las arritmias se desencadenan por ectópicos ventriculares. No hemos probado la relación entre la puntuación V-CoS y la prematuridad de la ectopia ventricular. Si los ectópicos pueden generar puntajes más bajos, podría usarse como el método preferido para identificar el puntaje V-CoS más bajo de un paciente. Además, también puede proporcionar otra forma de estratificar el riesgo de las personas que tienen dificultades físicas para realizar una prueba de ejercicio en cinta rodante.

Inscripción de sujetos: Los participantes serán identificados por Imperial College Healthcare.

Consultas externas de cardiología y consultorio de programación de catéteres electivos:- Pacientes programados para estudios de catéteres electrofisiológicos +/- ablación por ectopia auricular y ventricular, taquicardia por reentrada nodal auriculoventricular y fibrilación auricular. ICHNT actualmente lleva a cabo aproximadamente 650 procedimientos por estas condiciones por año.

Salas de hospitalización de cardiología:- Individuos ingresados ​​con parada cardiaca extrahospitalaria que han sido sometidos a revascularización completa con ICP primaria y recuperación total de la función ventricular izquierda. El Hospital Hammersmith en ICHNT brinda un servicio de PCI primario terciario y realiza un estimado de 40 PCI para arrestos por OOHVF por año.

Servicio de Condiciones Cardíacas Hereditarias:- El servicio tiene actualmente aproximadamente 150 casos confirmados de BrS, 32 con implantes de ICD, bajo vigilancia y brinda un servicio de detección integral para familiares de personas afectadas. Se reclutarán familiares no afectados de pacientes con BrS y pacientes con BrS que sobrevivan a un paro cardíaco extrahospitalario o que hayan recibido previamente la terapia adecuada con DAI. También buscaremos reclutar pacientes de BrS con eventos previos de SCD en St George's Healthcare NHS Trust y Barts Health NHS Trust.

Equipos deportivos: los atletas de élite serán reclutados de equipos deportivos.

Protocolo de estudio: Como parte de una visita de medio día a la unidad de investigaciones cardíacas, los pacientes se someterán a estudios no invasivos con el chaleco ECGi. El chaleco de 252 electrodos se aplicará al individuo y luego se someterá a una tomografía computarizada torácica sin contraste. Esto implica una dosis baja de radiación equivalente a 15 radiografías de tórax estándar o 6 meses de radiación de fondo natural.

i) Se realizará estimulación programada no invasiva en aquellos con DAI y hayan sido asesorados y autorizados específicamente para este procedimiento.

ii) Todos los pacientes se someterán al protocolo de prueba de ejercicio en cinta rodante: se realizará un registro de referencia en reposo en posición supina antes de realizar el protocolo de Bruce con el objetivo de que el individuo logre la capacidad máxima de ejercicio o alcance el 100% de su frecuencia cardíaca objetivo máxima para años. Al lograr cualquiera de estos objetivos, los participantes volverán a colocarse en posición supina para minimizar el ruido de los artefactos mientras se realizan registros de ECGi después del esfuerzo máximo y durante un período de recuperación de 10 minutos.

iii) Para los pacientes que se someten a estudios de EF, la estimulación desde el vértice del VD se realizará al doble del umbral diastólico con extras detectados y estimulación ventricular incremental para medir las puntuaciones de CoS ventricular antes de realizar la ablación.