Proveditelnost zlepšení stratifikace rizika u syndromu Brugada (FIRST-BrS)

Odhaduje se, že každý rok ve Spojeném království náhle zemře přibližně 600 zdánlivě zdravých a zdravých jedinců ve věku do 35 let. Mnoho z těchto náhlých srdečních úmrtí (SCD) u mladých lidí je důsledkem dědičných srdečních onemocnění (ICC), z nichž většina je přímý důsledek jednotlivých mutací v sarkolemálních iontových kanálech (např. Brugadův syndrom - BrS, syndrom dlouhého QT - LQTS), interkalované proteiny disku (arytmogenní kardiomyopatie pravé komory - ARVC) nebo srdeční sarkomera (hypertrofická kardiomyopatie - HCM) Špatné korelace genotyp-fenotyp, částečně kvůli neúplné penetraci, variabilní roli, genových modifikátorů a vnějších faktorů prostředí omezuje použití genetické výbavy jedince v základní úloze předvídání rizika smrti. V důsledku toho je identifikace vysoce rizikových jedinců, kteří by měli dostávat implantabilní kardioverter defibrilátory (ICD), stále velkou výzvou.

U Brugadova syndromu odhalují následná data z největších registrů spontánní typ BrS typu I (elevace ST v předních svodech) na elektrokardiogramu (EKG) a/nebo historii synkopy jako nezávislé prediktory příhod SCD. Ty se používají v konvenční stratifikaci rizika k identifikaci osob s vysokým rizikem. Podle tohoto přístupu mají nízké riziko roční míru SCD pod 0,5 % a vysoké riziko má roční míru SCD ~1 % 3,8,9. Proto nejenže jsou příhody SCD v neselektované populaci BrS relativně nízké, ale rozdíly v četnosti příhod mezi těmi, které jsou vnímány jako vysoce a nízkorizikové, jsou malé, což zvýrazňuje omezení současné stratifikace rizika. Výpočty senzitivity a specificity pro predikci rizika SCD pomocí synkopy jsou tedy 61 %/52 % a pro spontánní typ EKG BrS typu I je 86 %/36 % 10.

Mezi jedinci s SCD nemá významná část jedinců ani spontánní typ BrS typu I ani předchozí synkopu a byli by považováni za nízkorizikové. Pouze 50 % účastníků v registru FINGER s předchozími příhodami SCD mělo spontánní typ BrS typu I. Podobně ve studii 50 probandů SCD s familiární diagnózou BrS mělo pouze 20 % v anamnéze předchozí synkopu a u pacientů s ante-mortem EKG pouze 20 % mělo spontánní typ I. To odráží naši vlastní zkušenost s kohortou 149 pacientů s BrS; máme 10 jedinců s příhodami SCD, z nichž pouze 1 má spontánní typ BrS typu I a/nebo anamnézu synkopy.

Zdá se, že všechny tyto údaje konzistentně naznačují, že většina příhod SCD se vyskytuje ve větší kohortě s „nízkým rizikem“, což dále zdůrazňuje omezení současné stratifikace rizika.

Rozhodnutí o implantaci ICD musí být zváženo s ohledem na riziko komplikací. V současné době se vhodná terapie vyskytuje u přibližně 12 %, což je více než četnost příhod SCD; to je v souladu s normální funkcí ICD „přeléčením“ komorových arytmií, které by nebyly trvalé. Nevhodná míra šoku byla hlášena mezi 5-37 % v závislosti na době sledování a byla hlášena smrt v důsledku nevhodného terapeutického šoku. Selhání elektrody se také vyskytlo u 29 % z 378 pacientů s BrS během 10letého sledování. Implantace více ICD ke kompenzaci omezení rizikové stratifikace může pouze zvýšit morbiditu a dokonce mortalitu v důsledku nevhodné terapie a komplikací.

Pochopení elektrofyziologických mechanismů stojících za fatálními arytmiemi u Brugadova syndromu může pomoci při vývoji objektivnějších způsobů identifikace pacientů nejvíce ohrožených SCD. V současnosti existují dvě hypotézy. "Hypotéza repolarizace" byla formulována z explantovaných psích komorových experimentů. Expozice blokátorům sodíkových kanálů způsobila ztrátu kopule akčního potenciálu (AP) a zkrácení doby trvání AP v epikardu pravé komory, ale ne v endokardu, čímž se vytvořil transmurální gradient napětí, který by hypoteticky vytvořil substrát pro re-entry. Naproti tomu zastánci „hypotézy depolarizace“ předpokládají, že zpomalené vedení způsobené sníženou funkcí vnitřního sodíkového proudu je základem arytmogenní tendence u BrS. Mapovací studie v modelech SCN5A-knockout ukázaly, že abnormality vedení přispívají k ventrikulární arytmogenezi. Existují také lidská data na podporu této hypotézy s regionálním zpožděním vedení a frakcionovanými elektrogramy v RVOT. Hlavním problémem s arytmogenními mechanismy navrženými výše pro obě BrS je to, že neřeší kriticky důležitou klinickou otázku: proč jsou někteří jedinci s ICC náchylnější k SCD než jiní se stejným onemocněním?

Dalším doplňujícím faktorem je pozorování, že u pacientů s ICC je SCD často vyvolána náhlými změnami autonomního nebo metabolického stavu. SCD u syndromu Brugada se často vyskytuje v klidu, když převažuje tonus vagu, a během epizod horečky. Typické Brugadovy změny EKG mohou být demaskovány nebo zesíleny vagovou stimulací, parasympatomimetiky, antiadrenergními léky nebo stimulátory α-adrenergních receptorů a zmírněny cvičením nebo infuzí isoproterenolu. To naznačuje, že studium reakce elektrofyziologického substrátu na vnější stresory může identifikovat jedince ohrožené SCD. Ve skutečnosti může labilní nebo přehnaná elektrofyziologická odpověď na vnější stresory představovat konečnou společnou dráhu predisponující k SCD v ICC, bez ohledu na specifický genotyp, syndrom nebo diagnózu.

K prozkoumání této hypotézy byl udělen grant projektu BHF na použití neinvazivního elektrokardiografického zobrazování (ECGi) k pochopení účinku vnějších stresorů na komorové vedení. Během PG/15/20/31339 jsme prokázali změny v intervalu obnovy aktivace (ARI) u pacientů s potraceným SCD, ale ty byly patrné pouze při maximální zátěži. Tato zjištění byla v souladu s matematickými modely předpovídajícími, že heterogenita repolarizace a výsledné abnormality vedení by mohly predisponovat k fibrilační aktivaci. To vyvolalo možnost, že abnormality ARI se cvičením by mohly být základem nástroje stratifikace rizika. Nicméně měření ARI jsou náročná na práci, takže jsme vyvinuli novou techniku ​​pro rychlou identifikaci abnormalit vedení. Tento systém používá vestu s 252 elektrodami a vypočítává vzhled epikardiálního unipolárního elektrogramu z elektrogramů povrchu těla a CT s nízkým rozlišením. Údaje z této studie ukázaly, že u pacientů s předchozí VT/VF se po námaze rozvinou heterogenity ve vedení. V příkladu bylo použito neinvazivní EKGi k vývoji nového nástroje stratifikace rizika nazvaného „Test stability komorového vedení“. Obrázek níže ukazuje, jak data z elektrodové vesty (A) generují povrchové potenciály těla (B), rekonstruují epikardiální elektrogramy na CT-generovaný model trupu (C) a poté je promítají na 3D povrch srdce (D). Porovnáním tepů během odpočinku a cvičení lze vyhodnotit, jak stabilní vedení zůstává při maximální zátěži (E).

Spodní panel v (E) ukazuje několik abnormálních oblastí zbarvených červeně/modře při maximální zátěži u pacienta s předchozím potratem SCD – žádné vyšetření srdce nedokázalo abnormalitu detekovat. V horním panelu (ovládací prvek) zůstává vedení stabilní, označené bílými plochami. Tyto změny lze použít k matematickému generování skóre V-CoS. Níže uvedené grafy jsou výsledky od 62 pacientů porovnávajících skóre V-CoS mezi přeživšími SCD (idiopatická (iVF), Brugada (BrS), hypertrofická kardiomyopatie (HCM) (30 bodů)) s kontrolami (normální srdce nebo nízké riziko BrS/HCM podle aktuálního stavu stratifikace rizika (32 pacientů).

Test stability komorového vedení přiděluje skóre V-CoS '100', když jsou vzory vedení při maximální zátěži stejné jako v klidu, a střední skóre klesá pod '95' u pacientů, kteří přežili SCD, kvůli >5 % aktivace. abnormální při špičkové zátěži. Pokud by byla stratifikace rizika založena na skóre V-CoS po cvičení, můžeme dosáhnout senzitivity a specificity 90 % a 73 %, což je mnohem lepší než současné metody stratifikace rizika, jak ukazuje přilehlá tabulka.

Ideálním dalším krokem by byla prospektivní studie k ověření V-CoS skóre jako spolehlivého nástroje stratifikace rizika. Nízký výskyt Brugadova syndromu v běžné populaci by byl bohužel náročný pro nábor ve studii pouze ve Spojeném království.

Rozsah omezení současných rizikových modelů je však patrný na přiloženém obrázku. Pacienti s Brugadovým syndromem a potraceným SCD byli současnými technikami kategorizováni jako vysoce/střední/nízké riziko a většina příhod SCD se vyskytuje u pacientů, kteří by byli považováni za nízké riziko. Zdá se, že skóre V-CoS tyto skupiny velmi dobře odlišuje při hranici 95 %.

ODŮVODNĚNÍ SOUČASNÉ STUDIE Při absenci jakékoli jiné metody na podporu stratifikace rizika u Brugadova syndromu by bylo skóre V-CoS pro klinické lékaře přitažlivé. K podpoře použití skóre V-CoS jako klinického nástroje je zapotřebí větší série k potvrzení nízkého výskytu „falešně negativních výsledků“ a podrobnější zkoumání dalších srdečních patologií, které mohou vést k „falešným pozitivním výsledkům“.

ORIGINÁLNÍ HYPOTÉZA Skóre V-CoS je reprodukovatelná a specifická metoda pro identifikaci výrazných heterogenit v aktivaci, které predisponují k VT/VF u Brugadova syndromu.

Půjde o retrospektivní kohortovou studii. Očekává se, že bude trvat 3 roky. Celkem bude 100 subjektů.

Hypotézou se bude zabývat řada dílčích studií:

i) Budou vybráni pacienti, u nichž se předpokládá nízké riziko SCD (kontroly), aby se potvrdilo, že tito pacienti mají skóre V-CoS >95

V předběžné studii popsané dříve byla kontrolní skupina relativně homogenní, přičemž jediným rozlišujícím parametrem byl SCD. Během klinické praxe se však může vyskytnout řada dalších srdečních abnormalit. Naše primární hypotéza by předpovídala, že pouze skupiny pacientů, o nichž je známo, že jsou ohroženy SCD, by měly skóre V-CoS

1. Pacienti podstupující ablaci systémem EKGi pro jiné arytmie (n=10) – tito pacienti budou podobní našim původním kontrolám a poskytnou opakovanou sadu kontrol.
2. Pacienti s FS podstupující ablaci systémem EKGi (n=10). Tito pacienti budou starší a budou mít různé intervaly RR, což může způsobit falešně nízkou V-CoS.
3. Příbuzní pacientů z Brugady s potvrzením bez patologie (n=10) – tito pacienti budou nejblíže „skutečnému normálu“ a mohou být náhradní kontrolní skupinou pro idiopatické rodiny VF.
4. Primární PCI mimonemocniční zástavy srdce s plnou obnovou funkce levé komory a plnou revaskularizací (n=10) - účelem této skupiny je potvrdit, že změny detekované v naší skupině s SCD nejsou sekundární k události SCD. Jedná se o pacienty, kteří měli srdeční zástavu sekundárně po koronární okluzi, ale plně se zotavili s normální LGE-MRI a bez indikace pro ICD.
5. Atletická hypertrofie (n=10) – Elitní sportovci mají v klidu často fyziologickou LVH a abnormální EKG. Není jasné, zda tyto změny v aktivaci povedou ke snížení V-CoS.

ii) Budou vybráni pacienti s vysokým rizikem SCD, aby se potvrdilo, že tito pacienti mají skóre V-CoS

Naší primární hypotézou bylo, že abnormality vedení by se měly vyskytovat u všech pacientů s rizikem SCD. Proto skupina SCD zahrnovala pacienty s SCD způsobeným řadou základních patologií. Pokud má být skóre V-CoS použito pro stratifikaci rizika Brugada bez prospektivní studie, pak musíme potvrdit, že data ROC platí pro větší sérii pacientů. Zaměříme se na nábor 50 pacientů s Brugadou s předchozí terapií SCD nebo ICD pro VT/VT, abychom ověřili předběžná zjištění. Kontrolní skupina pro ně bude (a) a (c) z části (i). Toto zvýšení počtu pacientů zvýší výkon ROC dat.

iii) Alternativní techniky pro identifikaci nejnižšího skóre V-CoS

V předběžné studii jsme použili ETT a Tilt testování jako externí spouštěč pro vyvolání „arytmogenních“ změn v komorovém substrátu. Zjistili jsme, že ETT způsobilo hlubší změny, a proto jsme se na to v naší studii zaměřili. Většina arytmií je však vyvolána komorovými ektopiemi. Netestovali jsme vztah mezi skóre V-CoS a nedonošeností ventrikulární ektopie. Pokud mohou být ektopiemi generovány nižší skóre, mohla by být použita jako preferovaná metoda identifikace nejnižšího skóre V-CoS pacienta. Kromě toho může také poskytnout další způsob, jak stratifikovat riziko u jedinců, kteří mají fyzické potíže při provádění testu na běžeckém pásu.

Zápis předmětu: Účastníci budou identifikováni z Imperial College Healthcare.

Kardiologické ambulance a ordinace elektivního katetru:- Pacienti plánovaní na elektrofyziologické katetrizační studie +/- ablace pro síňovou a komorovou ektopii, atrioventrikulární nodální re-entry tachykardii a fibrilaci síní. ICHNT v současnosti provádí zhruba 650 procedur pro tyto stavy ročně.

Kardiologická lůžková oddělení: Jedinci přijatí s mimonemocniční srdeční zástavou, kteří podstoupili úplnou revaskularizaci s primární PCI a úplnou obnovu funkce levé komory. Hammersmith Hospital v ICHNT poskytuje terciární primární PCI službu a ročně provede odhadem 40 PCI pro zástavu OOHVF.

Služba dědičných srdečních chorob: Služba má v současné době pod dohledem přibližně 150 potvrzených případů BrS, 32 s implantáty ICD a poskytuje komplexní screeningovou službu pro příbuzné postižených jedinců. Budou přijati nepostižení příbuzní pacientů s BrS a pacientů s BrS, kteří přežili mimonemocniční srdeční zástavu nebo kteří již dříve podstoupili vhodnou terapii ICD. Budeme také usilovat o nábor pacientů s BrS s předchozími událostmi SCD v St George's Healthcare NHS Trust a Barts Health NHS Trust.

Sportovní týmy: - elitní sportovci se budou rekrutovat ze sportovních týmů.

Protokol studie: V rámci půldenní návštěvy vyšetřovací jednotky srdce pacienti podstoupí neinvazivní studie s EKGi vestou. Vesta s 252 elektrodami bude aplikována na jednotlivce a poté podstoupí nekontrastní CT vyšetření hrudníku. To zahrnuje nízkou dávku záření ekvivalentní 15 standardním rentgenovým snímkům hrudníku nebo 6 měsícům přirozeného záření na pozadí.

i) Neinvazivní programovaná stimulace bude provedena u pacientů s ICD, kteří byli konkrétně konzultováni a schváleni pro tento postup.

ii) Všichni pacienti podstoupí protokol cvičení na běžeckém pásu: Před provedením protokolu Bruce bude proveden klidový základní záznam v poloze na zádech s cílem přimět jednotlivce k dosažení maximální cvičební kapacity nebo k dosažení 100 % své maximální cílové tepové frekvence. stáří. Po dosažení kteréhokoli z těchto cílů budou účastníci umístěni zpět do polohy na zádech, aby se minimalizoval šum artefaktů, zatímco se po maximální námaze provádějí záznamy EKGi a po dobu 10 minut zotavení.

iii) U pacientů podstupujících EP studie bude stimulace z apexu pravé komory prováděna při dvojnásobku diastolického prahu se snímanými doplňky a inkrementální komorovou stimulací k měření skóre komorového CoS před provedením ablace