A kockázati rétegződés javításának megvalósíthatósága Brugada-szindrómában (FIRST-BrS)

Becslések szerint évente körülbelül 600 látszólag fitt és egészséges, 35 év alatti egyén hal meg hirtelen az Egyesült Királyságban az Egyesült Királyságban. A fiatalok ilyen hirtelen szívhalálának (SCD) nagy része öröklött szívbetegségek (ICC) következménye, amelyek többsége a szarkolemmális ioncsatornák egyedi mutációinak közvetlen következménye (pl. Brugada-szindróma - BrS, Long QT szindróma - LQTS), interkalált lemezfehérjék (arrhythmogén jobb kamrai kardiomiopátia - ARVC) vagy a szív szarkoméra (hipertrófiás kardiomiopátia - HCM) Rossz genotípus-fenotípus összefüggések, részben a nem teljes expressziós penetráció, szerep, változó génmódosítók és külső környezeti tényezők, korlátozza az egyén genetikai felépítésének használatát a halálozás kockázatának előrejelzésében. Ennek eredményeként továbbra is jelentős kihívást jelent azoknak a nagy kockázatú személyeknek az azonosítása, akiknek beültethető kardioverter-defibrillátort (ICD) kell kapniuk.

Brugada-szindrómában a legnagyobb regiszterekből származó nyomon követési adatok spontán I-es típusú BrS-mintázatot (ST-emelkedés az elülső vezetékekben) mutatnak ki az elektrokardiogramon (EKG) és/vagy az anamnézisben előforduló syncope-ot, amelyek független előrejelzők az SCD-eseményekre. Ezeket a hagyományos kockázati rétegzésben alkalmazzák a magas kockázatúak azonosítására. Ezzel a megközelítéssel az alacsony kockázatúak éves SCD rátája 0,5% alatti, a magas kockázatúak éves SCD rátája ~1% 3,8,9. Ezért nem csak az SCD-események viszonylag alacsonyak a nem kiválasztott BrS-populációban, hanem kicsik a különbségek a magas és alacsony kockázatúnak vélt eseményarányok között, ami rávilágít a jelenlegi kockázati rétegződés korlátaira. Így a szenzitivitásra és specificitásra vonatkozó számítások az SCD kockázatának előrejelzéséhez syncope használatával 61%/52%, a spontán I-es típusú BrS EKG-mintázat pedig 86%/36% 10.

Az SCD-vel rendelkező egyének jelentős részének nincs sem spontán I-es típusú BrS-mintája, sem korábbi ájulása, és alacsony kockázatúnak tekinthetők. A FINGER regiszterben korábbi SCD eseményekkel rendelkező résztvevők mindössze 50%-ának volt spontán I-es típusú BrS mintája. Hasonlóképpen, egy 50 SCD probandával végzett, családi BrS diagnózissal végzett vizsgálatban csak 20%-uk volt az anamnézisében korábban syncope, és az ante mortem EKG-vel rendelkezőknél csak 20%-uk volt spontán I. típusú mintázattal. Ez a 149 BrS-betegből álló csoporttal szerzett saját tapasztalatainkat tükrözi; 10 egyénünk van SCD-eseményben, akik közül csak 1-nek van spontán I-es típusú BrS mintája és/vagy ájulástörténete.

Úgy tűnik, hogy mindezek az adatok következetesen azt sugallják, hogy az SCD események többsége a nagyobb „alacsony kockázatú” kohorszban fordul elő, ami tovább hangsúlyozza a jelenlegi kockázati rétegződés korlátait.

Az ICD beültetésére vonatkozó döntést mérlegelni kell a szövődmények kockázatával szemben. Jelenleg a megfelelő terápia körülbelül 12%-ban fordul elő, ami magasabb, mint az SCD események aránya; ez összhangban van a normál ICD-funkcióval, amely „túl kezeli” a kamrai aritmiákat, amelyek nem tartósak lettek volna. A nem megfelelő sokk arányáról 5-37% között számoltak be a követési időtől függően, és a nem megfelelő terápiás sokk miatti halálesetről számoltak be. A 10 éves követés során a 378 BrS-beteg 29%-ánál ólomhiba is előfordult. Több ICD beültetése a kockázati rétegződés korlátainak kompenzálására csak növelheti a nem megfelelő terápia és a szövődmények miatti morbiditást, sőt mortalitást.

A Brugada-szindrómás halálos aritmiák mögött meghúzódó elektrofiziológiai mechanizmusok megértése segíthet objektívebb módszerek kidolgozásában az SCD leginkább veszélyeztetett betegek azonosítására. Jelenleg két hipotézis létezik. A "repolarizációs hipotézist" kifejtett kutyakamrai kísérletekből állították össze. A nátriumcsatorna-blokkolóknak való kitettség az akciós potenciál (AP) kupola elvesztését és az AP időtartamának lerövidülését okozta a jobb kamrai epicardiumban, de nem az endocardiumban, így transzmurális feszültséggradiens jött létre, amely feltételezhetően a szubsztrátot képezné az újrabelépéshez. Ezzel szemben a „depolarizációs hipotézis” támogatói azt feltételezik, hogy a BrS aritmogén hajlamának hátterében a csökkent befelé irányuló nátriumáram-funkció okozta lelassult vezetés áll. Az SCN5A-knockout modellekben végzett térképezési vizsgálatok kimutatták, hogy a vezetési rendellenességek hozzájárulnak a kamrai aritmogenezishez. Vannak humán adatok is, amelyek alátámasztják ezt a hipotézist regionális vezetési késleltetéssel és frakcionált elektrogramokkal az RVOT-ban. A fent javasolt aritmogén mechanizmusok fő problémája mindkét BrS esetében az, hogy nem foglalkoznak azzal a kritikus fontosságú klinikai kérdéssel: miért hajlamosabbak egyes ICC-s egyének az SCD-kre, mint mások, akik ugyanilyen állapotúak?

További összetett tényező az a megfigyelés, hogy az ICC-s betegeknél az SCD-t gyakran az autonóm vagy metabolikus állapot hirtelen változásai váltják ki. A Brugada-szindróma SCD-je gyakran nyugalomban fordul elő, amikor a vagus tónusa dominál, és lázas epizódok idején. A tipikus Brugada EKG-változásokat vagalis stimuláció, paraszimpatomimetikumok, anti-adrenerg szerek vagy α-adrenerg receptor stimulátorok segíthetik felfedni vagy felerősíteni, testmozgás vagy izoproterenol infúzió hatására pedig csökkenthető. Ez arra utal, hogy az elektrofiziológiai szubsztrát külső stresszorokra adott válaszának tanulmányozása azonosíthatja az SCD kockázatának kitett egyéneket. Valójában a külső stresszorokra adott labilis vagy túlzott elektrofiziológiai válasz jelentheti a végső közös utat, amely hajlamosít SCD-re az ICC-kben, függetlenül az adott genotípustól, szindrómától vagy diagnózistól.

Ennek a hipotézisnek a vizsgálatára BHF projekttámogatást ítéltek oda non-invazív elektrokardiográfiás képalkotás (EKGi) alkalmazására, hogy megértsék a külső stresszorok hatását a kamrai vezetésre. A PG/15/20/31339 során kimutattuk az aktivációs helyreállítási intervallum (ARI) változásait abortált SCD-ben szenvedő betegeknél, de ezek csak a csúcsterheléskor voltak nyilvánvalóak. Ezek az eredmények összhangban voltak azokkal a matematikai modellekkel, amelyek azt jósolják, hogy a repolarizáció heterogenitása és az ebből eredő vezetési rendellenességek fibrillációs aktivációra hajlamosítanak. Ez felvetette annak a lehetőségét, hogy a testmozgással járó ARI-rendellenességek egy kockázati rétegződési eszköz alapját képezhetik. Az ARI mérések azonban munkaigényesek, ezért új technikát fejlesztettünk ki a vezetési rendellenességek gyors azonosítására. Ez a rendszer 252 elektródás mellényt használ, és a testfelszíni elektrogramok és az alacsony felbontású CT alapján kiszámítja az epikardiális unipoláris elektrogram megjelenését. A vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a korábban VT/VF-ben szenvedő betegeknél az erőkifejtés után heterogenitás alakul ki a vezetésben. A példa nem invazív EKG-t használt egy új kockázati rétegező eszköz kifejlesztésére, a „Ventricular Conduction Stabil Test” névre. Az alábbi ábra azt mutatja, hogy az elektródmellény (A) adatai hogyan generálnak testfelületi potenciálokat (B), rekonstruálják az epikardiális elektrogramokat egy CT-vel generált törzsmodellre (C), majd kivetítik ezeket egy 3D-s szívfelületre (D). A pihenés és az edzés alatti ütemek összehasonlítása azt mutatja, hogy a vezetés stabilitása mennyire marad meg a csúcsterhelésnél (E).

Az alsó panel (E) több rendellenes területet mutat piros/kék színű csúcsterheléskor egy korábban abortált SCD-ben szenvedő betegnél – a szívvizsgálatok nem tudták kimutatni a rendellenességet. A felső panelen (vezérlő) a vezetés stabil marad, fehér területekkel jelölve. Ezek a változtatások felhasználhatók a V-CoS pontszám matematikai generálására. Az alábbi grafikonok 62 beteg V-CoS pontszámait hasonlítják össze az SCD (idiopátiás (iVF), Brugada (BrS), hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) (30 pont) túlélői között a kontrollokkal (normál szív vagy alacsony kockázatú BrS/HCM az áram alapján). kockázati rétegződés (32 beteg).

A kamrai vezetési stabilitási teszt 100-as V-CoS-pontszámot ad, ha a vezetési minták csúcsterheléskor ugyanazok, mint nyugalmi állapotban, és a medián pontszám 95 alá esik az SCD-t túlélőknél, mivel az aktiválás több mint 5%-a. kóros a csúcsterhelésnél. Ha a kockázati rétegezés a gyakorlatot követően a V-CoS pontszámon alapulna, akkor 90%-os, illetve 73%-os szenzitivitást és specificitást érhetünk el, ami sokkal jobb, mint a jelenlegi kockázati rétegződési módszerek, amint az a mellékelt táblázatban látható.

Az ideális következő lépés egy prospektív tanulmány lenne, amely a V-CoS Score-t megbízható kockázati rétegződési eszközként hitelesítené. Sajnos a Brugada-szindróma alacsony előfordulási gyakorisága az általános populációban kihívást jelentene a toborzás szempontjából egy kizárólag az Egyesült Királyságban végzett tanulmányban.

A jelenlegi kockázati modellek korlátainak mértéke azonban jól látható a szomszédos ábrán. A Brugada-szindrómában és az abortuszban szenvedő SCD-ben szenvedő betegeket a jelenlegi technikák szerint magas/közepes/alacsony kockázatú kategóriába sorolták, és a legtöbb SCD esemény olyan betegeknél fordul elő, akiket alacsony kockázatúnak tekintettek volna. Úgy tűnik, hogy a V-CoS pontszám nagyon jól megkülönbözteti ezeket a csoportokat 95%-os határértéknél.

A JELENLEGI VIZSGÁLAT INDOKOLÁSA A Brugada-szindróma kockázati rétegződésének támogatására bármilyen más módszer hiányában a V-CoS pontszám vonzó lenne a klinikusok számára. A V-CoS pontszámok klinikai eszközként való alkalmazásának alátámasztásához nagyobb sorozatra van szükség a „hamis negatívok” alacsony előfordulási gyakoriságának igazolására, valamint az egyéb szívpatológiák részletesebb feltárására, amelyek „fals pozitívhoz” vezethetnek.

EREDETI HIPOTÉZIS A V-CoS pontszám reprodukálható és specifikus módszer az aktiválás markáns heterogenitásainak azonosítására, amelyek VT/VF-re hajlamosítanak Brugada-szindrómában.

Ez egy retrospektív kohorsz vizsgálat lesz. Várhatóan 3 évig fog tartani. Összesen 100 tantárgy lesz.

A hipotézissel egy sor altanulmány foglalkozik:

i) Az SCD alacsony kockázatának kitett betegeket (kontroll) toborozzák annak megerősítésére, hogy ezeknek a betegeknek a V-CoS pontszáma >95

A korábban ismertetett előzetes vizsgálatban a kontrollcsoport viszonylag homogén volt, az SCD volt az egyetlen megkülönböztető paraméter. A klinikai gyakorlat során azonban számos egyéb szívelégtelenség is előfordulhat. Elsődleges hipotézisünk azt jósolná, hogy csak azon betegek csoportjai, akikről ismert, hogy fennáll az SCD kockázata, rendelkeznek V-CoS pontszámmal.

1. Más aritmiák miatt EKGi rendszerrel végzett abláción átesett betegek (n=10) – ezek a betegek hasonlóak lesznek az eredeti kontrollcsoportunkhoz, és ismétlődő kontrollkészletet biztosítanak.
2. Az AF-ben szenvedő betegek EKGi rendszerrel történő abláción esnek át (n=10). Ezek a betegek idősebbek, és változó RR-intervallumuk van, ami tévesen alacsony V-CoS-t okozhat.
3. Brugada-betegek rokonai, akiknél nem igazolták a patológiát (n=10) – ezek a betegek állnak a legközelebb az „igazi normálishoz”, és helyettesítő kontrollcsoportot jelenthetnek az idiopátiás VF-családok számára.
4. Kórházon kívüli szívmegállásos primer PCI a bal kamrai funkció teljes helyreállításával és teljes revaszkularizációval (n=10) - ennek a csoportnak az a célja, hogy megerősítsük, hogy az SCD csoportunkban észlelt változások nem másodlagosak az SCD eseményhez képest. Ezek olyan betegek, akiknél a szívkoszorúér-elzáródás miatt másodlagos szívleállás volt, de normális LGE-MRI-vel teljesen felépültek, és nem jeleztek ICD-t.
5. Atlétikai hipertrófia (n=10) – Az élsportolóknak gyakran fiziológiás LVH-ja és rendellenes EKG-ja van nyugalmi állapotban. Nem világos, hogy az aktiválás ezen eltérései a V-CoS csökkenéséhez vezetnek-e.

ii) Az SCD magas kockázatának kitett betegeket toboroznak annak megerősítésére, hogy ezek a betegek V-CoS pontszámmal rendelkeznek.

Elsődleges hipotézisünk az volt, hogy a vezetési rendellenességek minden olyan betegnél előforduljanak, akiknél fennáll az SCD kockázata. Ezért az SCD-csoportba olyan betegek kerültek, akiknek számos mögöttes patológiája okozta SCD-t. Ha a V-CoS pontszámot a Brugada kockázati rétegzésére használjuk prospektív vizsgálat nélkül, akkor meg kell erősíteni, hogy a ROC adatok igazak egy nagyobb betegsorozatra. Célunk 50 Brugada-beteg toborzása, akik korábban SCD- vagy ICD-terápiában részesültek VT/VT-re, hogy validáljuk az előzetes eredményeket. Ezek kontrollcsoportja az (i) rész (a) és (c) pontja lesz. A betegek számának ez a növekedése növeli a ROC adatok erejét.

iii) Alternatív technikák a legalacsonyabb V-CoS pontszám meghatározására

Az elővizsgálatban ETT és Tilt tesztet használtunk külső triggerként a kamrai szubsztrát „aritmogén” változásainak előidézésére. Azt találtuk, hogy az ETT mélyrehatóbb változásokat okozott, ezért tanulmányunkban erre összpontosítottunk. A legtöbb szívritmuszavart azonban kamrai ektópiák váltják ki. Nem teszteltük a kapcsolatot a V-CoS pontszám és a kamrai ectopia koraszülöttsége között. Ha a méhen kívüli betegek alacsonyabb pontszámokat tudnak generálni, akkor ez használható a páciens legalacsonyabb V-CoS pontszámának meghatározására. Ezen túlmenően, ez egy másik módszert is kínálhat a kockázati rétegezésre azon egyének esetében, akiknek fizikai nehézségei vannak a gyakorlati futópad teszt elvégzésében.

Tantárgyfelvétel: A résztvevőket az Imperial College Healthcare azonosítja.

Kardiológiai ambulanciák és elektív katéter-ütemező:- Elektrofiziológiai katétervizsgálatra előirányzott betegek +/- pitvari és kamrai ectopia, atrio-ventricularis nodal re-entry tachycardia és pitvarfibrilláció miatti abláció. Az ICHNT jelenleg nagyjából 650 eljárást végez ezen állapotok kezelésére évente.

Kardiológiai fekvőbeteg osztályok: - Kórházon kívüli szívmegállással felvett egyének, akik primer PCI-vel teljes revaszkularizáción estek át, és a bal kamra funkciója teljesen helyreállt. Az ICHNT Hammersmith Kórháza harmadlagos elsődleges PCI-szolgáltatást nyújt, és becslések szerint évente 40 PCI-t végez az OOHVF letartóztatására.

Öröklött szívbetegségek szolgálata: – A szolgálat jelenleg körülbelül 150 igazolt BrS-esetet tart fenn, 32 esetben ICD-implantátummal, és átfogó szűrési szolgáltatást nyújt az érintett személyek hozzátartozói számára. A BrS-betegek és a kórházon kívüli szívmegállást túlélő, vagy korábban megfelelő ICD-terápiában részesült BrS-betegek nem érintett hozzátartozóit toborozzák. A St George's Healthcare NHS Trust és a Barts Health NHS Trust szervezetben is keresni fogunk olyan BrS-betegeket, akik korábban SCD-események voltak.

Sportcsapatok: - az élsportolókat sportcsapatokból toborozzák.

Vizsgálati protokoll: A szívvizsgáló részlegen tett félnapos látogatás részeként a betegek non-invazív vizsgálatokon esnek át az EKGi-mellénnyel. A 252 elektródos mellényt felhelyezik az egyénre, majd nem kontrasztos mellkasi CT-vizsgálatot végeznek. Ez 15 normál mellkasröntgennek vagy 6 hónapos természetes háttérsugárzásnak megfelelő alacsony dózisú sugárzást foglal magában.

i) Nem invazív, programozott stimulációt hajtanak végre az ICD-s betegeknél, akiket kifejezetten tanácsoltak és jóváhagytak ehhez az eljáráshoz.

ii) Minden betegnek alá kell vetni az Exercise Treadmill Test protokollt: A Bruce-protokoll végrehajtása előtt fekvő helyzetben nyugalmi alapvonali rögzítést kell végezni azzal a céllal, hogy az egyén elérje a maximális terhelési kapacitást vagy a maximális célpulzusszám 100%-át. kor. A fenti célok bármelyikének elérésekor a résztvevőket hanyatt kell fektetni, hogy minimálisra csökkentsék a műtermékek zaját, miközben az EKGi felvételeket a csúcsterhelés után és 10 perces felépülési időszak alatt készítik.

iii) Az EP-vizsgálatokon átesett betegeknél az RV-csúcsból történő ingerlést a diasztolés küszöb kétszeresével kell elvégezni, érzékelt extrákkal és inkrementális kamrai ingerléssel a kamrai CoS-pontszámok mérésére az abláció végrehajtása előtt.