Machbarkeit der Verbesserung der Risikostratifizierung beim Brugada-Syndrom (FIRST-BrS)

Schätzungsweise 600 anscheinend fitte und gesunde Personen unter 35 Jahren sterben jedes Jahr plötzlich im Vereinigten Königreich die direkte Folge einzelner Mutationen in sarkolemmalen Ionenkanälen (z. Brugada-Syndrom – BrS, Long-QT-Syndrom – LQTS), interkalierte Bandscheibenproteine ​​(arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie – ARVC) oder das kardiale Sarkomer (hypertrophe Kardiomyopathie – HCM) von Genmodifikatoren und externen Umweltfaktoren schränkt die Verwendung der genetischen Ausstattung einer Person bei der Kernaufgabe der Vorhersage des Todesrisikos ein. Infolgedessen ist die Identifizierung von Personen mit hohem Risiko, die einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) erhalten sollten, immer noch eine große Herausforderung.

Beim Brugada-Syndrom zeigen Follow-up-Daten aus den größten Registern, dass ein spontanes Typ-I-BrS-Muster (ST-Hebung in den vorderen Ableitungen) im Elektrokardiogramm (EKG) und/oder eine Synkope in der Anamnese unabhängige Prädiktoren für SCD-Ereignisse sind. Diese werden in der konventionellen Risikostratifizierung verwendet, um diejenigen mit hohem Risiko zu identifizieren. Bei diesem Ansatz hat das geringe Risiko eine jährliche SCD-Rate von unter 0,5 % und das hohe Risiko eine jährliche SCD-Rate von ~1 % 3,8,9. Daher sind SCD-Ereignisse in der unselektierten BrS-Population nicht nur relativ gering, die Unterschiede in den Ereignisraten zwischen Personen mit hohem und niedrigem Risiko sind gering, was die Grenzen der aktuellen Risikostratifizierung unterstreicht. Somit betragen die Berechnungen der Sensitivität und Spezifität zur Vorhersage des SCD-Risikos unter Verwendung von Synkopen 61 %/52 % und für spontane Typ-I-BrS-EKG-Muster 86 %/36 % 10.

Unter den Personen mit SCD weist ein erheblicher Teil der Personen weder ein spontanes Typ-I-BrS-Muster noch eine frühere Synkope auf und wäre als risikoarm eingestuft worden. Nur 50 % der Teilnehmer im FINGER-Register mit früheren SCD-Ereignissen hatten ein spontanes Typ-I-BrS-Muster. In ähnlicher Weise hatten in einer Studie mit 50 SCD-Probanden mit einer familiären BrS-Diagnose nur 20 % eine Vorgeschichte von Synkopen und bei denjenigen mit ante-mortem-EKGs hatten nur 20 % ein spontanes Typ-I-Muster. Dies spiegelt unsere eigene Erfahrung mit einer Kohorte von 149 BrS-Patienten wider; Wir haben 10 Personen mit SCD-Ereignissen, von denen nur 1 ein spontanes Typ-I-BrS-Muster und/oder eine Vorgeschichte von Synkopen aufweist.

All diese Daten scheinen durchgängig darauf hinzudeuten, dass die Mehrzahl der SCD-Ereignisse in der größeren Kohorte mit „geringem Risiko“ auftreten, was die Grenzen der derzeitigen Risikostratifizierung weiter unterstreicht.

Die Entscheidung, einen ICD zu implantieren, muss gegen das Risiko von Komplikationen abgewogen werden. Gegenwärtig erfolgt eine angemessene Therapie bei etwa 12 %, was höher ist als die SCD-Ereignisrate; dies steht im Einklang mit der normalen ICD-Funktion, die ventrikuläre Arrhythmien „überbehandelt“, die nicht anhalten würden. Unangemessene Schockraten wurden je nach Nachbeobachtungszeit zwischen 5 und 37 % berichtet, und es wurde über Todesfälle durch Schocks bei unangemessener Therapie berichtet. Elektrodenversagen trat auch bei 29 % der 378 BrS-Patienten über die 10-Jahres-Follow-up-Zeit auf. Die Implantation weiterer ICDs zur Kompensation der Einschränkungen der Risikostratifizierung kann die Morbidität und sogar die Mortalität durch unangemessene Therapie und Komplikationen nur erhöhen.

Das Verständnis der elektrophysiologischen Mechanismen hinter tödlichen Arrhythmien beim Brugada-Syndrom kann bei der Entwicklung objektiverer Mittel zur Identifizierung der Patienten mit dem größten Risiko für SCD helfen. Derzeit gibt es zwei Hypothesen. Die "Repolarisationshypothese" wurde aus explantierten ventrikulären Experimenten bei Hunden formuliert. Die Exposition gegenüber Natriumkanalblockern verursachte einen Verlust des Aktionspotentials (AP) und eine Verkürzung der AP-Dauer im rechtsventrikulären Epikard, jedoch nicht im Endokard, wodurch ein transmuraler Spannungsgradient erzeugt wurde, der hypothetisch das Substrat für den Wiedereintritt bilden würde. Im Gegensatz dazu postulieren Befürworter der „Depolarisationshypothese“, dass eine verlangsamte Leitung, die durch eine verringerte nach innen gerichtete Natriumstromfunktion verursacht wird, der arrhythmogenen Tendenz bei BrS zugrunde liegt. Kartierungsstudien in SCN5A-Knockout-Modellen haben gezeigt, dass Leitungsanomalien zur ventrikulären Arrhythmogenese beitragen. Es gibt auch menschliche Daten, die diese Hypothese mit regionaler Leitungsverzögerung und fraktionierten Elektrogrammen im RVOT stützen. Das Hauptproblem bei den oben für beide BrS vorgeschlagenen arrhythmogenen Mechanismen besteht darin, dass sie die äußerst wichtige klinische Frage nicht ansprechen: Warum sind einige Personen mit ICCs anfälliger für SCDs als andere mit der gleichen Erkrankung?

Ein weiterer erschwerender Faktor ist die Beobachtung, dass SCD bei ICC-Patienten häufig durch plötzliche Veränderungen des autonomen oder metabolischen Status ausgelöst wird. SCD beim Brugada-Syndrom tritt häufig in Ruhe auf, wenn der Vagustonus vorherrscht, und während Fieberschüben. Typische Brugada-EKG-Veränderungen können durch vagale Stimulation, Parasympathomimetika, Antiadrenergika oder Stimulatoren für α-adrenerge Rezeptoren demaskiert oder verstärkt und durch Bewegung oder Isoproterenol-Infusion verringert werden. Dies deutet darauf hin, dass die Untersuchung der Reaktion des elektrophysiologischen Substrats auf äußere Stressoren Personen mit einem Risiko für SCD identifizieren kann. In der Tat kann eine labile oder übertriebene elektrophysiologische Reaktion auf extrinsische Stressoren den letzten gemeinsamen Weg darstellen, der für SCD in den ICCs prädisponiert, unabhängig vom spezifischen Genotyp, Syndrom oder der Diagnose.

Um diese Hypothese zu untersuchen, wurde ein BHF-Projektstipendium vergeben, um die nicht-invasive elektrokardiographische Bildgebung (EKGi) zu verwenden, um die Wirkung externer Stressoren auf die ventrikuläre Überleitung zu verstehen. Während PG/15/20/31339 zeigten wir Änderungen im Aktivierungserholungsintervall (ARI) bei Patienten mit abgebrochenem SCD, aber diese waren nur bei maximaler körperlicher Belastung erkennbar. Diese Befunde stimmten mit mathematischen Modellen überein, die vorhersagten, dass die Heterogenität der Repolarisation und die daraus resultierenden Leitungsanomalien eine fibrillatorische Aktivierung prädisponieren würden. Dies warf die Möglichkeit auf, dass ARI-Anomalien bei körperlicher Betätigung die Grundlage für ein Instrument zur Risikostratifizierung sein könnten. ARI-Messungen sind jedoch arbeitsintensiv, daher haben wir eine neuartige Technik entwickelt, um Leitungsanomalien schnell zu identifizieren. Dieses System verwendet eine Weste mit 252 Elektroden und berechnet das Erscheinungsbild des epikardialen unipolaren Elektrogramms aus Körperoberflächen-Elektrogrammen und CT mit niedriger Auflösung. Daten aus dieser Studie haben gezeigt, dass Patienten mit vorangegangener VT/VF nach Belastung Heterogenitäten in der Leitung entwickeln. Das Beispiel verwendete ein nicht-invasives EKGi, um ein neues Instrument zur Risikostratifizierung namens „Ventricular Conduction Stability Test“ zu entwickeln. Die folgende Abbildung zeigt, wie Daten von der Elektrodenweste (A) Körperoberflächenpotentiale (B) erzeugen, epikardiale Elektrogramme auf einem CT-generierten Torsomodell (C) rekonstruieren und diese dann auf eine 3D-Herzoberfläche (D) projizieren. Der Vergleich der Schläge während Ruhe und Belastung ergibt eine Einschätzung, wie stabil die Leitung bei maximaler Belastung bleibt (E).

Das untere Feld in (E) zeigt mehrere anormale Bereiche, die bei maximaler Belastung rot/blau gefärbt sind, bei einem Patienten mit früherem SCD-Abbruch – keine kardiologischen Untersuchungen konnten eine Anomalie feststellen. Im oberen Feld (Kontrolle) bleibt die Leitung stabil, gekennzeichnet durch weiße Bereiche. Diese Änderungen können verwendet werden, um mathematisch einen V-CoS-Score zu generieren. Die folgenden Diagramme sind Ergebnisse von 62 Patienten, die V-CoS-Scores zwischen Überlebenden von SCD (idiopathisch (iVF), Brugada (BrS), hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) (30 Punkte)) mit Kontrollen (normale Herzen oder BrS/HCM mit niedrigem Risiko nach Strom) verglichen haben Risikostratifizierung (32 Patienten).

Der ventrikuläre Leitungsstabilitätstest weist einen V-CoS-Score von „100“ zu, wenn die Leitungsmuster bei maximaler Belastung die gleichen sind wie in Ruhe, und der Medianwert bei Überlebenden von SCD unter „95“ fällt, da > 5 % der Aktivierung vorhanden sind abnormal bei maximaler Belastung. Wenn die Risikostratifizierung nach dem Training auf dem V-CoS-Score basiert, können wir eine Sensitivität und Spezifität von 90 % bzw. 73 % erreichen, was weitaus besser ist als die aktuellen Risikostratifizierungsmethoden, wie in der nebenstehenden Tabelle gezeigt.

Der ideale nächste Schritt wäre eine prospektive Studie zur Validierung des V-CoS-Scores als zuverlässiges Instrument zur Risikostratifizierung. Leider würde die geringe Inzidenz des Brugada-Syndroms in der Allgemeinbevölkerung die Rekrutierung in eine Studie nur im Vereinigten Königreich erschweren.

Das Ausmaß der Limitationen aktueller Risikomodelle wird jedoch auf der nebenstehenden Abbildung deutlich. Patienten mit Brugada-Syndrom und abgebrochenem SCD wurden mit den aktuellen Techniken als hohes/mittleres/geringes Risiko kategorisiert, und die meisten SCD-Ereignisse treten bei Patienten auf, die als niedriges Risiko eingestuft worden wären. Der V-CoS-Score scheint diese Gruppen bei einem Cut-off von 95 % sehr gut zu differenzieren.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE AKTUELLE STUDIE In Ermangelung einer anderen Methode zur Unterstützung der Risikostratifizierung beim Brugada-Syndrom wäre der V-CoS-Score für Kliniker attraktiv. Um die Verwendung von V-CoS-Scores als klinisches Instrument zu unterstützen, sind eine größere Serie zur Bestätigung einer geringen Inzidenz von „falsch negativen Ergebnissen“ und eine detailliertere Untersuchung anderer Herzpathologien erforderlich, die zu „falsch positiven Ergebnissen“ führen können.

URSPRÜNGLICHE HYPOTHESE Der V-CoS-Score ist eine reproduzierbare und spezifische Methode zur Identifizierung ausgeprägter Heterogenitäten in der Aktivierung, die für VT/VF beim Brugada-Syndrom prädisponieren.

Dies wird eine retrospektive Kohortenstudie sein. Sie soll voraussichtlich 3 Jahre dauern. Es wird insgesamt 100 Themen geben.

Die Hypothese wird in einer Reihe von Teilstudien behandelt:

i) Patienten mit niedrigem SCD-Risiko (Kontrollen) werden rekrutiert, um zu bestätigen, dass diese Patienten einen V-CoS-Score >95 haben

In der zuvor beschriebenen Vorstudie war die Kontrollgruppe relativ homogen, wobei SCD der einzige Unterscheidungsparameter war. Während der klinischen Praxis kann es jedoch zu einer Reihe anderer Herzanomalien kommen. Unsere primäre Hypothese würde vorhersagen, dass nur Gruppen von Patienten, von denen bekannt ist, dass sie ein SCD-Risiko haben, einen V-CoS-Score haben würden

1. Patienten, die sich wegen anderer Arrhythmien einer Ablation mit dem EKGi-System unterziehen (n=10) – diese Patienten ähneln unseren ursprünglichen Kontrollen und bieten einen wiederholten Satz von Kontrollen.
2. Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einer Ablation mit einem EKGi-System unterziehen (n=10). Diese Patienten sind älter und haben unterschiedliche RR-Intervalle, was zu einem falsch niedrigen V-CoS führen kann.
3. Verwandte von Brugada-Patienten mit bestätigter Pathologiefreiheit (n=10) – diese Patienten kommen dem „wahren Normalzustand“ am nächsten und können als Ersatzkontrollgruppe für idiopathische VF-Familien dienen.
4. Primäre PCI bei Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses mit vollständiger Wiederherstellung der linksventrikulären Funktion und vollständiger Revaskularisation (n = 10) – Zweck dieser Gruppe ist es, zu bestätigen, dass die in unserer SCD-Gruppe festgestellten Veränderungen nicht sekundär zum SCD-Ereignis sind. Dies sind Patienten, die infolge eines Koronarverschlusses einen Herzstillstand erlitten haben, sich jedoch mit einem normalen LGE-MRT und ohne Indikation für einen ICD vollständig erholt haben.
5. Athletische Hypertrophie (n=10) – Spitzensportler haben oft eine physiologische LVH und anormale Ruhe-EKGs. Es ist unklar, ob diese Variationen in der Aktivierung zu einer Abnahme von V-CoS führen.

ii) Patienten mit hohem SCD-Risiko werden rekrutiert, um zu bestätigen, dass diese Patienten einen V-CoS-Score haben

Unsere primäre Hypothese war, dass bei allen Patienten mit SCD-Risiko Anomalien der Erregungsleitung auftreten sollten. Daher umfasste die SCD-Gruppe Patienten mit SCD, die durch eine Reihe von zugrunde liegenden Pathologien verursacht wurden. Wenn der V-CoS-Score für die Brugada-Risikostratifizierung ohne eine prospektive Studie verwendet werden soll, müssen wir bestätigen, dass die ROC-Daten für eine größere Patientenserie gelten. Unser Ziel ist es, 50 Brugada-Patienten mit vorheriger SCD- oder ICD-Therapie für VT/VT zu rekrutieren, um die vorläufigen Ergebnisse zu validieren. Die Kontrollgruppe für diese sind (a) und (c) aus Teil (i). Diese Zunahme der Patientenzahl wird die Aussagekraft der ROC-Daten erhöhen.

iii) Alternative Techniken zum Identifizieren des niedrigsten V-CoS-Scores

In der vorläufigen Studie verwendeten wir ETT- und Tilt-Tests als externe Auslöser für die Erzeugung „arrhythmogener“ Veränderungen im ventrikulären Substrat. Wir haben festgestellt, dass der ETT tiefgreifendere Veränderungen verursacht hat, und haben uns in unserer Studie darauf konzentriert. Die meisten Arrhythmien werden jedoch durch ventrikuläre Ektopie ausgelöst. Wir haben die Beziehung zwischen V-CoS-Score und vorzeitiger ventrikulärer Ektopie nicht getestet. Wenn durch Ektopie niedrigere Werte erzielt werden können, könnte dies als bevorzugte Methode zur Identifizierung des niedrigsten V-CoS-Werts eines Patienten verwendet werden. Darüber hinaus kann es auch eine andere Möglichkeit zur Risikostratifizierung von Personen bieten, die körperliche Schwierigkeiten haben, einen Laufbandtest durchzuführen.

Probandenanmeldung: Die Teilnehmer werden vom Imperial College Healthcare identifiziert.

Kardiologische Ambulanzen und Planungsbüro für elektive Katheter: Patienten, die für elektrophysiologische Katheteruntersuchungen +/- Ablation wegen atrialer und ventrikulärer Ektopie, atrioventrikulärer Knoten-Reentry-Tachykardie und Vorhofflimmern vorgesehen sind. ICHNT führt derzeit etwa 650 Verfahren für diese Erkrankungen pro Jahr durch.

Stationäre Stationen für Kardiologie: Personen, die mit einem außerklinischen Herzstillstand aufgenommen wurden und sich einer vollständigen Revaskularisierung mit primärer PCI und vollständiger Wiederherstellung der linksventrikulären Funktion unterzogen haben. Das Hammersmith Hospital am ICHNT bietet einen tertiären primären PCI-Dienst und führt schätzungsweise 40 PCI für OOHVF-Verhaftungen pro Jahr durch.

Dienst für vererbte Herzerkrankungen: Der Dienst hat derzeit etwa 150 bestätigte BrS-Fälle, davon 32 mit ICD-Implantaten, unter Beobachtung und bietet einen umfassenden Screening-Service für Angehörige betroffener Personen. Rekrutiert werden nicht betroffene Angehörige von BrS-Patienten und BrS-Patienten, die einen außerklinischen Herzstillstand überlebt haben oder zuvor eine entsprechende ICD-Therapie erhalten haben. Wir werden auch versuchen, BrS-Patienten mit früheren SCD-Veranstaltungen beim St George's Healthcare NHS Trust und Barts Health NHS Trust zu rekrutieren.

Sportteams: Elite-Athleten werden aus Sportteams rekrutiert.

Studienprotokoll: Im Rahmen eines halbtägigen Besuchs in der Abteilung für kardiologische Untersuchungen werden die Patienten nicht-invasiv mit der EKGi-Weste untersucht. Die 252-Elektroden-Weste wird an der Person angelegt und dann einem Thorax-CT-Scan ohne Kontrastmittel unterzogen. Dies beinhaltet eine niedrige Strahlendosis, die 15 Standard-Thorax-Röntgenaufnahmen oder 6 Monaten natürlicher Hintergrundstrahlung entspricht.

i) Eine nicht-invasive programmierte Stimulation wird bei Patienten mit ICDs durchgeführt, die speziell für dieses Verfahren beraten und zugelassen wurden.

ii) Alle Patienten werden einem Trainings-Laufband-Testprotokoll unterzogen: Vor der Durchführung des Bruce-Protokolls wird eine Aufzeichnung der Grundlinie in Ruhe in Rückenlage durchgeführt, mit dem Ziel, die Person dazu zu bringen, ihre maximale Trainingskapazität zu erreichen oder 100 % ihrer maximalen Zielherzfrequenz zu erreichen das Alter. Bei Erreichen eines dieser Ziele werden die Teilnehmer wieder in die Rückenlage gebracht, um Artefaktgeräusche zu minimieren, während EKGi-Aufzeichnungen nach der Belastungsspitze und für eine 10-minütige Erholungsphase durchgeführt werden.

iii) Bei Patienten, die sich EP-Studien unterziehen, wird die Stimulation von der RV-Spitze mit dem Doppelten der diastolischen Schwelle mit wahrgenommenen Extras und inkrementeller ventrikulärer Stimulation durchgeführt, um die ventrikulären CoS-Scores vor der Durchführung der Ablation zu messen