Viabilidade de Melhorar a Estratificação de Risco na Síndrome de Brugada (FIRST-BrS)

Estima-se que aproximadamente 600 indivíduos aparentemente saudáveis ​​com menos de 35 anos morram repentinamente no Reino Unido todos os anos. a consequência direta de mutações únicas nos canais iônicos do sarcolema (por exemplo, Síndrome de Brugada - BrS, síndrome do QT longo - LQTS), proteínas do disco intercalado (cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito - ARVC) ou o sarcômero cardíaco (cardiomiopatia hipertrófica - HCM) Pobres correlações genótipo-fenótipo, devido em parte à penetrância incompleta, expressividade variável, papel de modificadores de genes e fatores ambientais externos, limita o uso da composição genética de um indivíduo na tarefa central de prever o risco de morte. Como resultado, identificar indivíduos de alto risco que devem receber um cardioversor desfibrilador implantável (CDI) ainda é um desafio significativo.

Na Síndrome de Brugada, os dados de acompanhamento dos maiores registros revelam um padrão BrS tipo I espontâneo (elevação do segmento ST nas derivações anteriores) no eletrocardiograma (ECG) e/ou história de síncope como preditores independentes para eventos de MSC. Estes são empregados na estratificação de risco convencional para identificar aqueles com alto risco. Por essa abordagem, os de baixo risco têm uma taxa anual de MSC abaixo de 0,5% e os de alto risco têm uma taxa anual de MSC ~1% 3,8,9. Portanto, os eventos de MSC não são apenas relativamente baixos na população de BrS não selecionada, mas as diferenças nas taxas de eventos entre aqueles percebidos como de alto e baixo risco são pequenas, destacando as limitações da estratificação de risco atual. Assim, os cálculos de sensibilidade e especificidade para predizer o risco de MSC usando síncope é de 61%/52% e para o padrão ECG espontâneo tipo I BrS é de 86%/36% 10.

Entre os indivíduos que apresentam DF, uma parcela significativa de indivíduos não apresenta padrão espontâneo de BrS tipo I ou síncope prévia e seria considerada de baixo risco. Apenas 50% dos participantes do registro FINGER com eventos prévios de MSC apresentaram padrão espontâneo de BrS Tipo I. Da mesma forma, em um estudo de 50 probandos de SCD com diagnóstico familiar de BrS, apenas 20% tinham história de síncope prévia e naqueles com ECGs ante mortem, apenas 20% tinham um padrão tipo I espontâneo. Isso reflete nossa própria experiência com uma coorte de 149 pacientes com BrS; temos 10 indivíduos com eventos de MSC, dos quais apenas 1 tem padrão espontâneo de BrS Tipo I e/ou história de síncope.

Todos esses dados parecem sugerir consistentemente que a maioria dos eventos de MSC ocorre na coorte maior de 'baixo risco', enfatizando ainda mais as limitações da estratificação de risco atual.

A decisão de implantar um CDI deve ser ponderada em relação ao risco de complicações. Atualmente, a terapia adequada ocorre em cerca de 12%, o que é superior à taxa de eventos de MSC; isso é consistente com arritmias ventriculares de "tratamento excessivo" da função normal do CDI, que não teriam sido mantidas. Taxas de choque inapropriado foram relatadas entre 5-37%, dependendo do tempo de acompanhamento, e morte foi relatada por choque de terapia inapropriada. A falha do eletrodo também ocorreu em 29% dos 378 pacientes com BrS ao longo de 10 anos de acompanhamento. Implantar mais CDIs para compensar as limitações da estratificação de risco pode apenas aumentar a morbidade e até mesmo a mortalidade por terapia inadequada e complicações.

Compreender os mecanismos eletrofisiológicos por trás das arritmias fatais na Síndrome de Brugada pode ajudar no desenvolvimento de meios mais objetivos de identificar os pacientes com maior risco de MSC. Atualmente existem duas hipóteses. A "hipótese da repolarização" foi formulada a partir de experimentos ventriculares caninos explantados. A exposição aos bloqueadores dos canais de sódio causou perda da cúpula do potencial de ação (PA) e encurtamento da duração do AP no epicárdio ventricular direito, mas não no endocárdio, criando um gradiente de voltagem transmural que hipoteticamente formaria o substrato para a reentrada. Em contraste, os proponentes da "hipótese da despolarização" postulam que a condução lenta causada pela redução da função da corrente interna de sódio é a base da tendência arritmogênica na SBr. Estudos de mapeamento em modelos de nocaute de SCN5A mostraram que as anormalidades de condução contribuem para a arritmogênese ventricular. Há também dados humanos para apoiar esta hipótese com atraso de condução regional e eletrogramas fracionados na VSVD. O maior problema com os mecanismos arritmogênicos propostos acima para ambos os BrS é que eles não abordam a questão clínica criticamente importante: por que alguns indivíduos com ICCs são mais predispostos a SCDs do que outros com a mesma condição?

Um fator de composição adicional é a observação de que em pacientes com ICC, a MSC é frequentemente desencadeada por mudanças repentinas no estado autonômico ou metabólico. A MSC na síndrome de Brugada geralmente ocorre em repouso quando o tônus ​​vagal é predominante e durante episódios de febre. Alterações típicas do ECG de Brugada podem ser desmascaradas ou intensificadas por estimulação vagal, drogas parassimpaticomiméticas, drogas antiadrenérgicas ou estimuladores de receptores α-adrenérgicos e diminuídas por exercícios ou infusão de isoproterenol. Isso sugere que estudar a resposta do substrato eletrofisiológico a estressores extrínsecos pode identificar indivíduos em risco de MSC. De fato, a resposta eletrofisiológica lábil ou exagerada a estressores extrínsecos pode representar a via final comum que predispõe à MSC nas ICCs, independentemente do genótipo, síndrome ou diagnóstico específico.

Para investigar essa hipótese, uma bolsa do projeto BHF foi concedida para usar imagens eletrocardiográficas não invasivas (ECGi) para entender o efeito de estressores externos na condução ventricular. Durante PG/15/20/31339, demonstramos alterações no intervalo de recuperação de ativação (ARI) em pacientes com SCD abortada, mas estas foram evidentes apenas no pico do exercício. Esses achados foram consistentes com modelos matemáticos que previam que a heterogeneidade da repolarização e as anormalidades de condução resultantes predisporiam à ativação fibrilatória. Isso levantou a possibilidade de que as anormalidades de IRA com exercícios pudessem ser a base de uma ferramenta de estratificação de risco. No entanto, as medições de ARI são trabalhosas, por isso desenvolvemos uma nova técnica para identificar rapidamente anormalidades de condução. Este sistema usa um colete de 252 eletrodos e calcula a aparência do eletrograma unipolar epicárdico a partir de eletrogramas de superfície corporal e TC de baixa resolução. Os dados deste estudo mostraram que pacientes com TV/FV prévia desenvolvem heterogeneidades na condução após o esforço. O exemplo usou ECGi não invasivo para desenvolver uma nova ferramenta de estratificação de risco chamada 'Teste de Estabilidade de Condução Ventricular'. A figura abaixo mostra como os dados do colete de eletrodos (A) geram potenciais de superfície corporal (B), reconstrói eletrogramas epicárdicos em um modelo de torso gerado por TC (C) e os projeta em uma superfície cardíaca 3D (D). A comparação dos batimentos durante o repouso e o exercício produz uma avaliação de como a condução estável permanece no pico do exercício (E).

O painel inferior em (E) mostra várias áreas anormais coloridas em vermelho/azul no pico do exercício em um paciente com SCD abortada anterior - nenhuma investigação cardíaca foi capaz de detectar uma anormalidade. No painel superior (controle), a condução permanece estável, indicada por áreas brancas. Essas alterações podem ser usadas para gerar matematicamente uma pontuação V-CoS. Os gráficos abaixo são resultados de 62 pacientes comparando pontuações de V-CoS entre sobreviventes de SCD (idiopática (iVF), Brugada (BrS), cardiomiopatia hipertrófica (HCM) (30pts)) contra controles (corações normais ou BrS/HCM de baixo risco por estratificação de risco (32 pacientes).

O Teste de Estabilidade de Condução Ventricular atribui uma pontuação V-CoS de '100' quando os padrões de condução no pico do exercício são os mesmos que em repouso, e a pontuação mediana cai abaixo de '95' em sobreviventes de SCD devido a > 5% da ativação sendo anormal no pico do exercício. Se a estratificação de risco fosse baseada na pontuação V-CoS após o exercício, poderíamos atingir uma sensibilidade e especificidade de 90% e 73%, respectivamente, o que é muito melhor do que os métodos atuais de estratificação de risco, conforme mostrado na tabela ao lado.

O próximo passo ideal seria um estudo prospectivo para validar o V-CoS Score como uma ferramenta confiável de estratificação de risco. Infelizmente, a baixa incidência da síndrome de Brugada na população em geral seria um desafio para o recrutamento em um estudo apenas no Reino Unido.

No entanto, a extensão das limitações dos modelos de risco atuais é aparente na figura ao lado. Os pacientes com síndrome de Brugada e MSC abortada foram categorizados como alto/médio/baixo risco pelas técnicas atuais e a maioria dos eventos de MSC ocorre em pacientes que seriam considerados de baixo risco. A pontuação V-CoS parece diferenciar muito bem esses grupos em um ponto de corte de 95%.

LÓGICA DO ESTUDO ATUAL Na ausência de qualquer outro método para apoiar a estratificação de risco na síndrome de Brugada, o escore V-CoS seria atraente para os médicos. Uma série maior para confirmar uma baixa incidência de 'falsos negativos' e uma exploração mais detalhada de outras patologias cardíacas que podem levar a 'falsos positivos' são necessárias para apoiar o uso dos escores V-CoS como uma ferramenta clínica.

HIPÓTESE ORIGINAL O escore V-CoS é um método reprodutível e específico para identificar heterogeneidades marcantes na ativação que predispõem à TV/FV na Síndrome de Brugada.

Este será um estudo de coorte retrospectivo. A previsão é de 3 anos. Serão 100 disciplinas no total.

A hipótese será abordada por uma série de sub-estudos:

i) Os pacientes considerados de baixo risco de MSC (controles) serão recrutados para confirmar que esses pacientes têm uma pontuação V-CoS > 95

No estudo preliminar descrito anteriormente, o grupo de controle era relativamente homogêneo, sendo a SCD o único parâmetro diferenciador. No entanto, durante a prática clínica pode haver uma série de outras anormalidades cardíacas. Nossa hipótese primária predizia que apenas grupos de pacientes com risco conhecido de MSC teriam escore V-CoS

1. Pacientes submetidos a ablação com sistema ECGi para outras arritmias (n=10) - esses pacientes serão semelhantes aos nossos controles originais e fornecerão um conjunto repetido de controles.
2. Pacientes com FA submetidos a ablação com sistema ECGi (n=10). Esses pacientes serão mais velhos e terão intervalos RR variados, o que pode causar um V-CoS falsamente baixo.
3. Parentes de pacientes de Brugada com confirmação de nenhuma patologia (n=10) - esses pacientes estarão mais próximos do 'verdadeiro normal' e podem ser um grupo de controle substituto para famílias de FV idiopática.
4. ICP primária em parada cardíaca extra-hospitalar com recuperação total da função ventricular esquerda e revascularização total (n=10) - o objetivo deste grupo é confirmar que as alterações detectadas em nosso grupo de MSC não são secundárias ao evento MSC. São pacientes que tiveram parada cardíaca secundária à oclusão coronariana, mas tiveram recuperação total com RTG normal e sem indicação de CDI.
5. Hipertrofia Atlética (n=10) - Atletas de elite frequentemente apresentam HVE fisiológica e ECGs anormais em repouso. Não está claro se essas variações na ativação levarão a uma diminuição no V-CoS.

ii) Os pacientes com alto risco de MSC serão recrutados para confirmar que esses pacientes têm uma pontuação V-CoS

Nossa hipótese primária era que anormalidades de condução deveriam ocorrer em todos os pacientes com risco de MSC. Portanto, o grupo SCD incluiu pacientes com SCD causada por uma série de patologias subjacentes. Se o escore V-CoS for usado para a estratificação de risco de Brugada sem um estudo prospectivo, precisamos confirmar que os dados ROC são verdadeiros para uma série maior de pacientes. Nosso objetivo será recrutar 50 pacientes de Brugada com terapia anterior de SCD ou ICD para VT/VT para validar os achados preliminares. O grupo de controle para estes será (a) e (c) da parte (i). Esse aumento no número de pacientes aumentará o poder dos dados ROC.

iii) Técnicas alternativas para identificar a menor pontuação de V-CoS

No estudo preliminar, usamos os testes ETT e Tilt como gatilho externo para produzir alterações 'arritmogênicas' no substrato ventricular. Descobrimos que o ETT causou mudanças mais profundas e por isso focamos nisso em nosso estudo. No entanto, a maioria das arritmias é desencadeada por ectópicas ventriculares. Não testamos a relação entre o escore V-CoS e a prematuridade da ectopia ventricular. Se pontuações mais baixas puderem ser geradas por ectópicos, ele pode ser usado como o método preferido para identificar a pontuação V-CoS mais baixa de um paciente. Além disso, também pode fornecer outra forma de estratificar o risco de indivíduos com dificuldades físicas em realizar um teste ergométrico.

Inscrição no assunto: Os participantes serão identificados pelo Imperial College Healthcare.

Ambulatórios de cardiologia e consultório de agendamento de cateteres eletivos:- Pacientes agendados para estudos eletrofisiológicos de cateter +/- ablação para ectopia atrial e ventricular, taquicardia de reentrada nodal atrioventricular e fibrilação atrial. Atualmente, o ICHNT realiza cerca de 650 procedimentos para essas condições por ano.

Enfermarias de internação de cardiologia:- Indivíduos admitidos com parada cardíaca extra-hospitalar que foram submetidos à revascularização total com ICP primária e recuperação total da função ventricular esquerda. O Hammersmith Hospital no ICHNT fornece um serviço primário de ICP terciário e realiza cerca de 40 ICP para parada de OOHVF por ano.

Serviço de Doenças Cardíacas Herdadas:- O serviço tem atualmente cerca de 150 casos confirmados de SBr, 32 com implantes de CDI, sob vigilância e oferece um serviço de triagem abrangente para parentes de indivíduos afetados. Serão recrutados parentes não afetados de pacientes com BrS e pacientes com BrS que sobreviveram a uma parada cardíaca fora do hospital ou que receberam terapia apropriada com CDI. Também procuraremos recrutar pacientes BrS com eventos anteriores de SCD no St George's Healthcare NHS Trust e no Barts Health NHS Trust.

Equipes esportivas:- atletas de elite serão recrutados em equipes esportivas.

Protocolo do estudo: Como parte de uma visita de meio dia à unidade de investigações cardíacas, os pacientes serão submetidos a estudos não invasivos com o colete ECGi. O colete de eletrodos 252 será aplicado no indivíduo e, em seguida, submetido a uma tomografia computadorizada torácica sem contraste. Isso envolve uma dose baixa de radiação equivalente a 15 radiografias de tórax padrão ou 6 meses de radiação natural de fundo.

i) A estimulação programada não invasiva será realizada naqueles com CDIs e foram especificamente aconselhados e consentidos para este procedimento.

ii) Todos os pacientes serão submetidos ao protocolo de Teste Ergométrico: Um registro basal de repouso na posição supina será realizado antes de iniciar o protocolo de Bruce com o objetivo de levar o indivíduo a atingir a capacidade máxima de exercício ou atingir 100% de sua frequência cardíaca alvo máxima para idade. Ao atingir qualquer uma dessas metas, os participantes serão colocados de volta na posição supina para minimizar o ruído do artefato enquanto as gravações de ECGi são realizadas após o pico de esforço e por um período de recuperação de 10 minutos.

iii) Para pacientes submetidos a estudos EP, a estimulação do ápice RV será realizada no dobro do limiar diastólico com extras detectados e estimulação ventricular incremental para medir os escores de CoS ventricular antes de realizar a ablação