Возможность улучшения стратификации риска при синдроме Бругада (FIRST-BrS)

Подсчитано, что ежегодно в Великобритании внезапно умирает около 600 внешне здоровых людей в возрасте до 35 лет. прямое следствие одиночных мутаций в сарколеммальных ионных каналах (напр. Синдром Бругада - BrS, синдром удлиненного интервала QT - LQTS), вставочные белки диска (аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка - ARVC) или кардиальный саркомер (гипертрофическая кардиомиопатия - HCM) генных модификаторов и внешних факторов окружающей среды, ограничивает использование генетического состава человека в основной задаче прогнозирования риска смерти. В результате выявление лиц с высоким риском, которым следует имплантировать кардиовертер-дефибрилляторы (ИКД), по-прежнему остается серьезной проблемой.

При синдроме Бругада данные наблюдения из крупнейших регистров показывают, что спонтанный паттерн BrS типа I (подъем сегмента ST в передних отведениях) на электрокардиограмме (ЭКГ) и/или обмороки в анамнезе являются независимыми предикторами событий ВСС. Они используются в традиционной стратификации риска для выявления лиц с высоким риском. При таком подходе у пациентов с низким риском годовая скорость внезапной сердечной смерти составляет менее 0,5%, а у пациентов с высоким риском годовая скорость внезапной смерти составляет ~1% 3,8,9. Следовательно, мало того, что случаи ВСС в невыбранной популяции BrS относительно низки, различия в частоте событий между теми, кто считается подверженным высокому и низкому риску, невелики, что подчеркивает ограничения текущей стратификации риска. Таким образом, расчеты чувствительности и специфичности для прогнозирования риска ВСС с использованием обморока составляют 61%/52%, а для спонтанной картины ЭКГ BrS I типа - 86%/36% 10.

Среди лиц с ВСС значительная часть лиц не имеет ни спонтанного паттерна BrS типа I, ни предшествующего обморока, и их можно было бы отнести к группе низкого риска. Только 50% участников регистра FINGER с предыдущими событиями ВСС имели спонтанный паттерн BrS типа I. Точно так же в исследовании 50 пробандов с ВСС с семейным диагнозом BrS только 20% имели в анамнезе предшествующие обмороки, а среди пациентов с прижизненной ЭКГ только 20% имели спонтанный паттерн I типа. Это отражает наш собственный опыт с когортой из 149 пациентов с BrS; у нас есть 10 человек с событиями ВСС, из которых только 1 имеет спонтанный паттерн BrS типа I и / или обмороки в анамнезе.

Все эти данные, по-видимому, последовательно указывают на то, что большинство случаев внезапной сердечной смерти происходит в более крупной когорте «низкого риска», что еще больше подчеркивает ограничения существующей стратификации риска.

Решение об имплантации ИКД должно быть взвешено с учетом риска осложнений. В настоящее время адекватная терапия проводится примерно в 12% случаев, что превышает частоту событий ВСС; это согласуется с нормальной функцией ИКД, «чрезмерно лечащей» желудочковые аритмии, которые не были бы устойчивыми. Сообщалось о частоте неадекватного шока от 5 до 37% в зависимости от времени наблюдения, а также сообщалось о смерти от шока, вызванного неадекватной терапией. Отказ электрода также произошел у 29% из 378 пациентов с BrS в течение 10 лет наблюдения. Имплантация большего количества ИКД для компенсации ограничений стратификации риска может только увеличить заболеваемость и даже смертность от неадекватной терапии и осложнений.

Понимание электрофизиологических механизмов фатальных аритмий при синдроме Бругада может помочь в разработке более объективных средств выявления пациентов с наибольшим риском ВСС. В настоящее время существует две гипотезы. «Гипотеза реполяризации» была сформулирована на основе экспериментов с эксплантированными желудочками собак. Воздействие блокаторов натриевых каналов вызывало потерю купола потенциала действия (ПД) и сокращение продолжительности ПД в эпикарде правого желудочка, но не в эндокарде, создавая трансмуральный градиент напряжения, который гипотетически формировал бы субстрат для повторного входа. Напротив, сторонники «гипотезы деполяризации» постулируют, что замедленная проводимость, вызванная снижением функции внутреннего тока натрия, лежит в основе аритмогенной тенденции при BrS. Картографические исследования в моделях нокаута SCN5A показали, что аномалии проводимости способствуют желудочковому аритмогенезу. Имеются также данные о людях, подтверждающие эту гипотезу, с региональной задержкой проводимости и фракционированными электрограммами в ВОПЖ. Основная проблема с аритмогенными механизмами, предложенными выше для обоих BrS, заключается в том, что они не решают критически важный клинический вопрос: почему некоторые люди с ICC более предрасположены к SCD, чем другие с тем же состоянием?

Дополнительным усугубляющим фактором является наблюдение, что у пациентов с ICC ВСС часто вызывается внезапными изменениями вегетативного или метаболического статуса. ВСС при синдроме Бругада часто возникает в покое, когда преобладает тонус блуждающего нерва и во время эпизодов лихорадки. Типичные изменения ЭКГ Бругада могут быть обнаружены или усилены стимуляцией блуждающего нерва, парасимпатомиметическими препаратами, антиадренергическими препаратами или стимуляторами α-адренорецепторов и уменьшены физической нагрузкой или инфузией изопротеренола. Это говорит о том, что изучение реакции электрофизиологического субстрата на внешние стрессоры может выявить лиц с риском ВСС. Действительно, лабильная или преувеличенная электрофизиологическая реакция на внешние стрессоры может представлять собой конечный общий путь, предрасполагающий к ВСС при ИКК, независимо от конкретного генотипа, синдрома или диагноза.

Для исследования этой гипотезы был выделен грант проекта BHF на использование неинвазивной электрокардиографической визуализации (ЭКГ) для понимания влияния внешних стрессоров на желудочковую проводимость. Во время PG/15/20/31339 мы продемонстрировали изменения в интервале восстановления активации (ARI) у пациентов с прерванной ВСС, но они были очевидны только при пиковых нагрузках. Эти результаты согласовывались с математическими моделями, предсказывающими, что неоднородность реполяризации и возникающие в результате нарушения проводимости предрасполагают к активации фибрилляторов. Это повысило вероятность того, что нарушения ОРИ при физических нагрузках могут быть основой инструмента стратификации риска. Однако измерения ARI являются трудоемкими, поэтому мы разработали новый метод для быстрого выявления нарушений проводимости. Эта система использует жилет с 252 электродами и вычисляет внешний вид эпикардиальной униполярной электрограммы на основе электрограмм поверхности тела и КТ низкого разрешения. Данные этого исследования показали, что у пациентов с ЖТ/ФЖ в анамнезе после нагрузки развивается неоднородность проводимости. В примере использовалась неинвазивная ЭКГ для разработки нового инструмента стратификации риска под названием «Тест стабильности желудочковой проводимости». На рисунке ниже показано, как данные от жилета с электродами (A) генерируют потенциалы поверхности тела (B), реконструируют эпикардиальные электрограммы на модели туловища, созданной с помощью КТ (C), а затем проецируют их на трехмерную поверхность сердца (D). Сравнение сокращений во время отдыха и нагрузки позволяет оценить, насколько стабильной остается проводимость на пике нагрузки (Е).

На нижней панели (E) показаны множественные аномальные области, окрашенные в красный/синий цвет, при пиковых нагрузках у пациента с прерванной ВСС в анамнезе — никакие кардиологические исследования не смогли выявить аномалии. На верхней панели (контроль) проводимость остается стабильной, обозначенной белыми областями. Эти изменения можно использовать для математического расчета оценки V-CoS. На приведенных ниже графиках представлены результаты сравнения показателей V-CoS у 62 пациентов, выживших после ВСС (идиопатическая (ИВФ), Бругада (BrS), гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) (30 баллов)) и контрольной группы (нормальное сердце или BrS/ГКМП низкого риска по текущим данным). стратификация риска (32 пациента).

Тест стабильности желудочковой проводимости присваивает балл V-CoS «100», когда паттерны проводимости на пике нагрузки такие же, как и в покое, а медианный балл падает ниже «95» у выживших после ВСС из-за того, что > 5% активации происходит. ненормально при пиковых нагрузках. Если бы стратификация риска основывалась на балле V-CoS после тренировки, мы могли бы достичь чувствительности и специфичности 90% и 73% соответственно, что намного лучше, чем существующие методы стратификации риска, как показано в соседней таблице.

Идеальным следующим шагом было бы проспективное исследование для проверки оценки V-CoS как надежного инструмента стратификации рисков. К сожалению, низкая заболеваемость синдромом Бругада в общей популяции затрудняет набор участников в исследование, проводимое только в Великобритании.

Однако степень ограничений существующих моделей риска очевидна на приведенном рядом рисунке. Пациенты с синдромом Бругада и прерванной ВСС были классифицированы как пациенты с высоким/средним/низким риском в соответствии с современными методами, и большинство случаев ВСС происходит у пациентов, которые считались бы низким риском. Показатель V-CoS, по-видимому, очень хорошо различает эти группы при пороговом значении 95%.

ОБОСНОВАНИЕ ТЕКУЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ В отсутствие какого-либо другого метода поддержки стратификации риска при синдроме Бругада оценка V-CoS была бы привлекательной для клиницистов. Для поддержки использования показателей V-CoS в качестве клинического инструмента требуется более крупная серия для подтверждения низкой частоты «ложноотрицательных результатов» и более подробное исследование другой сердечной патологии, которая может привести к «ложноположительным результатам».

ИСХОДНАЯ ГИПОТЕЗА Оценка V-CoS представляет собой воспроизводимый и специфический метод выявления выраженной гетерогенности в активации, которая предрасполагает к ЖТ/ФЖ при синдроме Бругада.

Это будет ретроспективное когортное исследование. Ожидается, что он продлится 3 года. Всего будет 100 тем.

Гипотеза будет рассмотрена в серии дополнительных исследований:

i) Пациенты с низким риском ВСС (контрольная группа) будут набраны для подтверждения того, что у этих пациентов показатель V-CoS >95.

В предварительном исследовании, описанном ранее, контрольная группа была относительно однородной, и единственным отличительным параметром была ВСС. Однако во время клинической практики может быть ряд других сердечных аномалий. Наша основная гипотеза предсказывает, что только группы пациентов, о которых известно, что они подвержены риску ВСС, будут иметь оценку V-CoS.

1. Пациенты, подвергающиеся абляции с помощью системы ЭКГи по поводу других аритмий (n = 10) — эти пациенты будут аналогичны нашим первоначальным контролям и обеспечат повторный набор контролей.
2. Пациенты с ФП, перенесшие аблацию с помощью системы ЭКГ (n=10). Эти пациенты будут старше и будут иметь различные интервалы RR, что может привести к ложно низкому V-CoS.
3. Родственники пациентов с болезнью Бругада с подтверждением отсутствия патологии (n=10) - эти пациенты будут наиболее близки к «истинно нормальным» и могут быть суррогатной контрольной группой для семей с идиопатической ФЖ.
4. Первичное ЧКВ с внебольничной остановкой сердца с полным восстановлением функции левого желудочка и полной реваскуляризацией (n=10) — цель этой группы — подтвердить, что изменения, обнаруженные в нашей группе ВСС, не являются вторичными по отношению к ВСС. Это пациенты, перенесшие остановку сердца вследствие окклюзии коронарных артерий, но полностью выздоровевшие при нормальных результатах МРТ-ГЭ без показаний к ИКД.
5. Атлетическая гипертрофия (n = 10). У элитных спортсменов часто наблюдается физиологическая ГЛЖ и аномальные ЭКГ в состоянии покоя. Неясно, приведут ли эти изменения активации к снижению V-CoS.

ii) Пациенты с высоким риском ВСС будут набраны для подтверждения того, что у этих пациентов есть оценка V-CoS.

Наша основная гипотеза заключалась в том, что нарушения проводимости должны возникать у всех пациентов с риском ВСС. Таким образом, в группу ВСС вошли пациенты с ВСС, обусловленной рядом фоновых патологий. Если показатель V-CoS будет использоваться для стратификации риска Brugada без проспективного исследования, нам необходимо подтвердить, что данные ROC верны для более крупной серии пациентов. Мы постараемся набрать 50 пациентов с болезнью Бругада, которые ранее получали ВСС или ИКД по поводу ЖТ/ЖТ, чтобы подтвердить предварительные результаты. Контрольной группой для них будут (a) и (c) из части (i). Это увеличение числа пациентов повысит мощность данных ROC.

iii) Альтернативные методы определения самой низкой оценки V-CoS

В предварительном исследовании мы использовали ЭТТ и тестирование наклона в качестве внешнего триггера для возникновения «аритмогенных» изменений в желудочковом субстрате. Мы обнаружили, что ЭТТ вызывает более глубокие изменения, и поэтому мы сосредоточились на этом в нашем исследовании. Тем не менее, большинство аритмий провоцируются желудочковой экстрасистолией. Мы не проверяли взаимосвязь между оценкой V-CoS и преждевременностью желудочковой эктопии. Если более низкие баллы могут быть получены при эктопии, его можно использовать в качестве предпочтительного метода определения самого низкого балла V-CoS у пациента. Кроме того, это может также предоставить еще один способ стратификации риска для людей, у которых есть физические трудности при выполнении теста на беговой дорожке.

Субъект зачисления: Участники будут выбраны из Имперского колледжа здравоохранения.

Кардиологические амбулатории и кабинет плановой катетеризации: - Пациенты, которым назначены электрофизиологические катетерные исследования +/- абляция по поводу предсердной и желудочковой эктопии, атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии и мерцательной аритмии. ICHNT в настоящее время проводит около 650 процедур для этих состояний в год.

Кардиологические стационары: - Лица, поступившие с внебольничной остановкой сердца, которым была проведена полная реваскуляризация с первичным ЧКВ и полным восстановлением функции левого желудочка. Больница Хаммерсмит в ICHNT предоставляет третичную первичную услугу ЧКВ и выполняет примерно 40 ЧКВ при остановке OOHVF в год.

Служба наследственных сердечных заболеваний: в настоящее время служба насчитывает около 150 подтвержденных случаев BrS, 32 с имплантами ИКД, под наблюдением и предоставляет комплексную услугу скрининга для родственников пострадавших. Будут набраны здоровые родственники пациентов с BrS и пациентов с BrS, переживших амбулаторную остановку сердца или ранее получавших соответствующую терапию ИКД. Мы также будем искать пациентов с BrS с предыдущими случаями SCD в St George's Healthcare NHS Trust и Barts Health NHS Trust.

Спортивные команды: элитные спортсмены будут набираться из спортивных команд.

Протокол исследования: в рамках визита на полдня в отделение кардиологических исследований пациенты будут проходить неинвазивные исследования с помощью жилета ЭКГ. Жилет с 252 электродами будет надет на человека, а затем будет проведена неконтрастная компьютерная томография грудной клетки. Это включает в себя низкую дозу радиации, эквивалентную 15 стандартным рентгенограммам грудной клетки или 6 месяцам естественного радиационного фона.

i) Неинвазивная запрограммированная стимуляция будет проводиться тем, у кого есть ИКД, и которые были специально проконсультированы и получили согласие на эту процедуру.

ii) Все пациенты будут проходить протокол теста на беговой дорожке с физической нагрузкой: запись исходного уровня в состоянии покоя в положении лежа на спине будет выполняться перед выполнением протокола Брюса с целью достижения человеком максимальной физической нагрузки или достижения 100% от его максимальной целевой частоты сердечных сокращений для возраст. При достижении любой из этих целей участников вернут в положение лежа на спине, чтобы свести к минимуму артефактный шум, в то время как записи ЭКГ будут выполняться после пиковой нагрузки и в течение 10-минутного периода восстановления.

iii) Для пациентов, подвергающихся исследованиям ЭП, стимуляция от верхушки ПЖ будет выполняться при удвоенном диастолическом пороге с обнаружением экстрасистол и инкрементной желудочковой стимуляцией для измерения показателей CoS желудочков перед выполнением аблации.