在患有类风湿性关节炎的受试者中进行研究，以评估单剂量奥洛珠单抗对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 底物药代动力学的影响

纳入标准：

1. 受试者愿意并能够给予自愿知情同意并签署知情同意书（ICF）

2. 男性受试者及其女性伴侣和有生育能力的女性受试者必须同意遵守研究的避孕要求

   非生育潜力的女性受试者必须是：

   • 手术无菌（即。 在首次给药前至少 6 个月结扎双侧输卵管或切除双侧卵巢和/或子宫），或

   • 首次给药前自然绝经（月经自然停止）至少连续24 个月，筛选时促卵泡激素水平≥40 mIU/mL。

3. 体重指数为 18 kg/m2 至 29.9 kg/m2，男性体重为 55 kg 至 110 kg，女性体重为 45 kg 至 100 kg（含）。
4. 受试者必须在筛选前至少 12 周诊断为美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟 (ACR/EULAR) 2010 年修订的 RA 分类标准（Aletaha 等人，2010 年）分类的成人发作 RA。 如果受试者之前根据 ACR 1987 标准被诊断，研究者可以根据病史并使用可用的源数据根据 ACR 2010 对受试者进行回顾性分类。

5. 受试者必须在第 1 天之前接受至少 12 周的甲氨蝶呤 (MTX)、柳氮磺胺吡啶或羟氯喹治疗，并且在第 1 天之前接受稳定剂量至少 6 周且没有明显的不良事件 (AE)。 MTX 的稳定剂量应为每周 10 毫克至 25 毫克和叶酸（至少每周 5 毫克或同等剂量）。 根据研究者的判断，在这些药物治疗期间不应观察到明显的副作用。 柳氮磺胺吡啶和羟氯喹的最大允许剂量为：

   1. 柳氮磺胺吡啶：每天 3 克
   2. 羟氯喹：每天 400 毫克

   注意：从签署 ICF 到治疗期结束（EOT，第 29 天），剂量应保持稳定且不得更改。

6. 受试者在筛选时必须具有升高的 CRP（≥1.2 × ULN）。
7. 具有生育潜力的女性受试者必须在筛选时和整个研究期间妊娠试验呈阴性，直至研究结束（EOS，第 161 天）。

排除标准：

1. 任何其他炎症性关节炎或全身性炎症性疾病（例如痛风、银屑病或反应性关节炎、克罗恩病、莱姆病、幼年特发性关节炎或系统性红斑狼疮）的诊断。 骨关节炎被归类为退行性疾病而不是炎症性疾病。
2. 具有 Steinbrocker III 级或 IV 级功能能力的受试者（无行为能力，大部分或完全卧床不起，或只能坐在轮椅上，很少或没有自我照顾）。
3. 在第 1 天后的 12 个月内，之前曾接触过任何直接或间接靶向 IL-6 或 IL-6R 的许可或研究化合物。

4. 使用除 MTX、羟氯喹或柳氮磺胺吡啶以外的 DMARD 治疗。 在第 1 天之前的指定时间段内不允许使用以下 DMARD 进行治疗：

   1. 硫唑嘌呤、环孢菌素、氯喹、金、青霉胺、米诺环素或多西环素 4 周。
   2. 来氟米特 12 周，除非受试者在第 1 天前至少 4 周完成了以下消除程序：考来烯胺剂量为 8 克，每天 3 次，持续至少 24 小时，或活性炭剂量为 50 克，每天 4 次至少 24 小时。
   3. 环磷酰胺24周。
5. 使用任何细胞耗竭疗法进行治疗，包括抗分化簇 (CD)20 或研究药物（例如，CAMPATH®、抗 CD4、抗 CD5、抗 CD3 和抗 CD19），利妥昔单抗除外。 第 1 天后的 6 个月内不允许使用利妥昔单抗治疗。
6. 在第 1 天后的 12 周内使用肿瘤坏死因子 α 抑制剂 (TNFi)（包括研究提议或许可的生物仿制药）或任何其他治疗 RA 的生物疗法进行治疗。
7. 第 1 天前 4 周内使用肠外或关节内糖皮质激素。
8. 使用大于 10 mg/天泼尼松（或等效物）的口服糖皮质激素或在第 1 天之前的 4 周内改变剂量。
9. 使用吲哚美辛和酮咯酸；其他非甾体类抗炎药 (NSAID)（阿司匹林除外，见下文）必须在第 1 天之前以稳定的剂量和给药途径服用至少 2 周。
10. 在第 1 天之前的 4 周内接受激素替代疗法的无生育能力的女性受试者。
11. 在第 1 天之前的 6 周内接种活疫苗或计划在研究期间接种活疫苗。
12. 在第 1 天之前的 30 天内或研究药物的 t1/2 的 5 倍内（以较长者为准）参加任何其他研究药物研究。
13. 在第 1 天之前的 4 周内使用过阿司匹林或其他抗血小板药物和抗凝剂，包括华法林。
14. 在第 1 天之前的 4 周内以及研究期间接受过任何已知为 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP1A2 抑制剂/诱导剂的任何处方药或非处方药或其他产品（例如，草药制剂、食品） EOT（第 29 天）访问。 允许使用 MTX，如纳入标准 #5 中所述。
15. 在第 1 天后的 14 天内使用任何草药制剂（包括含有草药制剂的食物或饮料）、膳食补充剂或天然药物。
16. 在第 1 天后的 14 天内接受过咪达唑仑和/或奥美拉唑（或埃索美拉唑）。
17. 从每次服用鸡尾酒前 2 天和住院期间（第 -1 天到第 2 天和第 21 天到第 23 天）。
18. CYP2C9（基因型*2/*2、*2/*3、*3/*3）或CYP2C19（基因型*2/*2、*2/*3、*3/*3）的弱代谢者，超快速CYP2C19 (*17/*17) 的代谢者，或对华法林高度敏感（VKORCI 基因型 AA）。
19. 在接受至少一次 OKZ 剂量的情况下，先前参与（登记）本研究或 OKZ 的另一项研究。

20. 如下定义的异常实验室值。 如果研究者认为排除性结果是由于实验室错误或瞬态条件造成的，则这些测试可能会在筛选期间重复一次。

    A。女性肌酐水平≥1.5 mg/dL (132 µmol/L) 或男性≥2.0 mg/dL (177 µmol/L)。

    b.丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平≥1.5 × ULN。

    C。血小板 <150 × 10^9/L (<150,000/mm3)。

    d.白细胞计数 <3.0 × 10^9/L。

    e.中性粒细胞计数 <2.0 × 10^9/L (<2000 mm3)。

    F。血红蛋白水平≤95 g/L。

    G。糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平≥8%。

    H。 高于 ULN 的国际标准化比率（正常范围：0.80 或 0.90 至 1.20，所有年龄段的男性和女性）。

21. 在筛选时通过血液测试检测到并发乙型或丙型病毒性肝炎感染的受试者（例如，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎DNA（HBV DNA）或丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性）。

    1. 仅在抗乙型肝炎核心抗原（抗-HBc）阳性受试者中检测 HBV DNA。
    2. 乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）和总抗-HBc 呈阳性但 HBsAg 和 HBV DNA 呈阴性的受试者将符合合格专家（即 肝病专家）会诊并得出书面结论 不怀疑受试者有其他风险。
    3. 乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）呈阳性但 HBsAg 和总抗-HBc 呈阴性的受试者将符合资格，无需额外咨询。
22. 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的受试者。

23. 主题：

    1. 疑似或确诊目前患有活动性结核病 (TB) 或有活动性结核病史。
    2. 在筛选前 1.5 年内与活动性结核病患者密切接触（即，在同一家庭或其他封闭环境，如社交聚会场所、工作场所或设施，白天长时间接触）。
    3. 未经治疗的潜伏性结核感染 (LTBI) 史，无论筛选时 QuantiFERON-TB Gold Plus 干扰素-γ 释放测定 (IGRA) 结果如何。
    4. 筛选时 IGRA 结果呈阳性。 如果不确定，IGRA 可以在筛选期间重复一次。 如果出现第二个不确定结果，该受试者将被排除在外。
24. 在过去 5 年内并发恶性肿瘤或恶性肿瘤病史（不包括在筛选前至少 1 年成功治疗的原位宫颈癌或成功治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌 [并且不超过 3 个切除筛选前最后 5 年内的非黑色素瘤皮肤癌])。
25. 有大出血史、出血倾向（如既往消化道出血和近期消化道溃疡、先天性和后天性止血障碍）或根据医师判断具有其他临床显着出血倾向的受试者。
26. 有或存在严重心血管疾病病史的受试者，例如中风、短暂性脑缺血发作或病史中的心肌梗塞。
27. 无代偿性充血性心力衰竭，或纽约心脏协会分类定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。
28. 未经治疗、不受控制或顽固的 2 至 3 级动脉高血压（收缩压 (BP) >160 毫米汞柱和/或舒张压 >100 毫米汞柱，基于 3 次读数的平均值）。 如果高血压没有得到控制，受试者应该被排除在外，并且不允许重新筛选。
29. 不受控制的糖尿病（基于研究者的判断）。
30. 有任何其他心血管、呼吸系统、肝脏、肾脏、胃肠道、内分泌、皮肤病、神经、精神病、血液或免疫/免疫缺陷病史或存在任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况的受试者, 根据研究者的判断，禁忌受试者参与临床研究，或研究者认为临床意义足以改变研究治疗的处置，或构成评估研究治疗安全性的可能混杂因素。
31. 接受胃肠道 (GI) 切除术（例如，部分或全胃切除术）的受试者可能会干扰研究治疗药物的吸收。
32. 在第 1 天之前的 4 周内患有需要任何抗感染治疗（例如，抗生素、抗病毒或抗真菌治疗）的任何感染的受试者，或者在第 1 天之前的 6 个月内具有住院史的严重或复发感染或活动性感染在第 1 天。
33. 在第 1 天之前的 6 个月内有播散性带状疱疹感染、带状疱疹脑炎、脑膜炎或其他非自限性带状疱疹感染证据的受试者。
34. 根据研究者的判断，受试者在研究期间（直到并包括 EOT 就诊，[第 29 天]）或在筛选前 ≤ 4 周进行手术并且受试者尚未完全康复。
35. 患有憩室炎或其他可能使受试者易患穿孔的症状性胃肠道病症的受试者，包括具有此类易感病症病史（例如，憩室炎、胃肠道穿孔或溃疡性结肠炎）的受试者。
36. 长期酒精或药物滥用史或每周饮酒超过 21 个单位（男性受试者）或 14 个单位（女性受试者）（单位 = 1 杯葡萄酒 [125 mL] = 1 杯烈酒 = ½ 品脱啤酒) 由调查员判断。
37. 当前吸烟者或在筛选前的前 3 个月内吸烟或使用尼古丁产品的人。
38. 已知对鸡尾酒药物或 OKZ 的任何成分过敏或禁忌的受试者。
39. 对人类、人源化或小鼠单克隆抗体的严重过敏或过敏反应史。

40. 根据调查人员的评估，在筛选前 14 天或第 1 天出现任何自我报告的流感样或 COVID-19 样疾病症状。 与 COVID-19 相关的症状包括但不限于：

    A。呼吸道症状（如喉咙痛、鼻塞、流鼻涕、喘息、咳嗽、呼吸困难和支气管呼吸音）；

    b.非呼吸系统症状，如胃肠道症状（如恶心、呕吐和腹泻）、神经系统症状（如嗅觉减退、味觉减退、头痛）、肌痛或疲劳。

41. 筛选时通过逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 或/和阳性血清学证实的活动性 SARS-CoV-2 感染。
42. 在筛选前 2 周内或第 1 天已知接触过确诊 COVID-19 或 SARS-CoV-2 感染者。
43. 在第 1 天之前的前 3 个月内有 COVID-19 感染史，或曾经患有严重或危重疾病。

注意：如果满足以下所有条件，则可以注册该主题：

1. 在第 1 天之前超过 3 个月有非严重或非严重的 COVID-19 感染；
2. 根据官方医疗记录完全康复，应作为源文件记录（先前感染的轻度后遗症，如干咳、虚弱应在筛选时解决）；
3. 不存在感染他人的顾虑；
4. 没有关于这组科目的任何其他当地指南/要求。

44. 那些在筛选前处于高暴露风险的受试者，包括但不限于：确诊 COVID-19 病例的密切接触者、因有症状的家庭成员而不得不自我隔离的任何人、在事故中工作的一线医疗保健专业人员急救 (A&E)、ICU 和其他高风险区域。

45. 目前从事 SARS-CoV-2 高风险工作的个人（例如，与患者直接互动或向患者提供直接护理的活跃医护人员或应急响应人员）。

46. 怀孕和哺乳。

47. 根据研究者的判断，可能会增加与研究参与和研究治疗管理相关的潜在风险，或可能影响研究结果解释的其他医学或精神疾病或实验室异常。

48. 受试者不愿意或不能遵循方案中概述的程序。

49. 赞助商、合同研究组织或研究中心人员的雇员或亲属。