Studie på försökspersoner med reumatoid artrit för att utvärdera effekten av en engångsdos av Olokizumab på farmakokinetiken för substrat för CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner som är villiga och kan ge frivilligt informerat samtycke och underteckna ett Informed Consent Form (ICF)

2. Manliga försökspersoner och deras kvinnliga partners och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att följa preventivmedelskraven för studien

   Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste vara:

   • Kirurgiskt steril (dvs. bilateral tubal ligering eller avlägsnande av båda äggstockarna och/eller livmodern minst 6 månader före första doseringen), eller

   • Naturligt postmenopausalt (spontant menstruationsavbrott) i minst 24 månader i följd före första dosering, med en follikelstimulerande hormonnivå vid screening på ≥40 mIU/ml.

3. Kroppsmassaindex på 18 kg/m2 till 29,9 kg/m2, inklusive, och kroppsvikt på 55 kg till 110 kg, inklusive, om man, och 45 kg till 100 kg, inklusive, om hona.
4. Försökspersonerna måste ha en diagnos av RA med vuxen debut klassificerad av American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 reviderade klassificeringskriterier för RA (Aletaha et al, 2010) i minst 12 veckor före screening. Om försökspersonen tidigare diagnostiserades enligt ACR 1987-kriterier, kan utredaren klassificera försökspersonen enligt ACR 2010 retrospektivt, baserat på medicinsk historia och med hjälp av tillgängliga källdata.

5. Försökspersoner måste ha fått metotrexat (MTX), sulfasalazin eller hydroxiklorokin i minst 12 veckor före dag 1 och i stabil dos i minst 6 veckor före dag 1 utan signifikanta biverkningar (AE). Stabila doser av MTX bör vara 10 mg till 25 mg per vecka med folsyra (minst 5 mg per vecka eller motsvarande). Inga signifikanta biverkningar baserat på utredarens bedömning bör observeras under behandling med dessa medel. De högsta tillåtna doserna av sulfasalazin och hydroxiklorokin är:

   1. Sulfasalazin: 3 g per dag
   2. Hydroxiklorokin: 400 mg per dag

   Obs: Doserna ska förbli stabila och inte ändras från tidpunkten för undertecknandet av ICF till slutet av behandlingsperioden (EOT, dag 29).

6. Försökspersonerna måste ha en förhöjd CRP vid screening (på ≥1,2 × ULN).
7. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest vid screening och under hela studien fram till slutet av studien (EOS, dag 161).

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av någon annan inflammatorisk artrit eller systemisk inflammatorisk sjukdom (t.ex. gikt, psoriasis eller reaktiv artrit, Crohns sjukdom, borrelia, juvenil idiopatisk artrit eller systemisk lupus erythematosus). Artros klassificeras som en degenerativ sjukdom snarare än en inflammatorisk sjukdom.
2. Försökspersoner med Steinbrocker klass III eller IV funktionsförmåga (oförmögna, till stor del eller helt sängliggande, eller rullstolsbundna, med liten eller ingen egenvård).
3. Tidigare exponering för någon licensierad eller undersökningssubstans direkt eller indirekt riktad mot IL-6 eller IL-6R inom 12 månader från dag 1.

4. Behandling med andra DMARDs än MTX, hydroxiklorokin eller sulfasalazin. Behandling med följande DMARD är inte tillåten inom den angivna tidsperioden före dag 1:

   1. 4 veckor för azatioprin, ciklosporin, klorokin, guld, penicillamin, minocyklin eller doxycyklin.
   2. 12 veckor för leflunomid såvida inte försökspersonen har genomfört följande elimineringsprocedur minst 4 veckor före dag 1: Kolestyramin i en dos på 8 gram 3 gånger dagligen i minst 24 timmar eller aktivt kol i en dos på 50 gram 4 gånger om dagen i minst 24 timmar.
   3. 24 veckor för cyklofosfamid.
5. Behandling med alla cellutarmande terapier inklusive anti-cluster of differentiation (CD)20 eller undersökningsmedel (t.ex. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 och anti-CD19) med undantag för rituximab. Behandling med rituximab är inte tillåten inom 6 månader från dag 1.
6. Behandling med tumörnekrosfaktor alfa-hämmare (TNFi) (inklusive prövningsföreslagna eller licensierade biosimilarer) eller någon annan biologisk terapi för behandling av RA inom 12 veckor från dag 1.
7. Användning av parenterala eller intraartikulära glukokortikoider inom 4 veckor före dag 1.
8. Användning av orala glukokortikoider över 10 mg/dag prednison (eller motsvarande) eller ändrad dos inom 4 veckor före dag 1.
9. Användning av indometacin och ketorolak; andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (med undantag av acetylsalicylsyra, se nedan) måste tas i en stabil dos och administreringssätt i minst 2 veckor före dag 1.
10. Kvinnliga försökspersoner i icke fertil ålder som tar hormonbehandling inom 4 veckor före dag 1.
11. Vaccination med levande vaccin under 6 veckor före dag 1 eller planerad vaccination med levande vaccin under studien.
12. Deltagande i någon annan prövningsläkemedelsstudie inom 30 dagar eller 5 gånger t1/2 för prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längst, före dag 1.
13. Användning av acetylsalicylsyra eller andra trombocythämmande medel och antikoagulantia inklusive warfarin under de fyra veckorna före dag 1.
14. Har fått några receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter (t.ex. örtpreparat, livsmedelsprodukter) som är kända för att vara hämmare/inducerare av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP1A2 inom 4 veckor före dag 1 och under studiens varaktighet fram till EOT-besöket (dag 29). Användning av MTX, som beskrivs i inklusionskriterium #5, är tillåten.
15. Användning av växtbaserade preparat (inklusive livsmedel eller drycker som innehåller växtbaserade preparat), kosttillskott eller naturliga läkemedel inom 14 dagar efter dag 1.
16. Har fått midazolam och/eller omeprazol (eller esomeprazol) inom 14 dagar efter dag 1.
17. Överdrivet intag av koffein (mer än 5 koppar kaffe eller motsvarande per dag) och oförmåga att avstå från koffeinhaltiga drycker och livsmedel från 2 dagar före varje cocktailadministrering och under slutenvård (dag -1 till dag 2 och dag 21 till Dag 23, respektive).
18. Dåliga metaboliserare av CYP2C9 (genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3) eller CYP2C19 (genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultrasnabb metaboliserare av CYP2C19 (*17/*17), eller hög känslighet för warfarin (VKORCI genotyp AA).
19. Tidigare deltagande (inkluderad) i denna studie eller annan studie av OKZ i händelse av att ha fått minst en OKZ-dos.

20. Onormala laboratorievärden enligt definitionen nedan. Om, enligt utredarens uppfattning, uteslutningsresultat beror på laboratoriefel eller ett övergående tillstånd, kan dessa tester upprepas en gång under screeningen.

    a. Kreatininnivå ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) för kvinnor eller ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) för män.

    b. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) nivå ≥1,5 × ULN.

    c. Blodplättar <150 × 10^9/L (<150 000/mm3).

    d. Antal vita blodkroppar <3,0 × 10^9/L.

    e. Neutrofilantal <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    f. Hemoglobinnivå ≤95 g/L.

    g. Nivå av glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≥8%.

    h. Internationellt normaliserat förhållande över ULN (normalt intervall: 0,80 eller 0,90 till 1,20, män och kvinnor i alla åldrar).

21. Försökspersoner med samtidig viral hepatit B- eller C-infektion som upptäckts genom blodprov vid screening (t.ex. positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit B-DNA (HBV-DNA) eller hepatit C-virusantikropp (HCV Ab)).

    1. HBV-DNA ska endast testas i anti-hepatit B-kärnantigen (anti-HBc) positiva försökspersoner.
    2. Försöksperson som är positiv för hepatit B ytantikroppar (anti-HBs) och total antiHBc men negativ för HBsAg och HBV DNA, kommer att vara berättigad till kvalificerad specialist (dvs. hepatolog) konsultation med dokumenterad slutsats ingen ytterligare risk misstänks för försökspersonen.
    3. Försöksperson som är positiv för hepatit B-ytantikropp (anti-HBs) men negativ för HBsAg och totalt anti-HBc, kommer att vara berättigad utan ytterligare konsultation.
22. Försökspersoner med infektion med humant immunbristvirus (HIV).

23. Ämnen med:

    1. Misstänkt eller bekräftad pågående aktiv tuberkulossjukdom (TB) eller en historia av aktiv tuberkulossjukdom.
    2. Nära kontakt (dvs. att dela samma hushåll eller annan sluten miljö, såsom en social samlingsplats, arbetsplats eller anläggning, under längre perioder under dagen) med en individ med aktiv TB inom 1,5 år före screening.
    3. Historik av obehandlad latent TB-infektion (LTBI), oavsett resultat av QuantiFERON-TB Gold Plus interferon-gamma-frisättningsanalys (IGRA) vid screening.
    4. Positivt IGRA-resultat vid screening. Om den är obestämd kan IGRA upprepas en gång under screening. Om det finns ett andra obestämt resultat kommer ämnet att exkluderas.
24. Samtidig malignitet eller tidigare malignitet under de senaste 5 åren (med undantag för framgångsrikt behandlat karcinom i livmoderhalsen in situ eller framgångsrikt behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer inte mindre än 1 år före screening [och inte mer än 3 utskurna icke-melanom hudcancer under de senaste 5 åren före screening]).
25. Patienter med en historia av större blödningar, blödningstendenser (såsom eventuella tidigare gastrointestinala blödningar och nyligen gjorda sår i gastrointestinala spår, medfödda och förvärvade störningar genom hemostas), eller annan kliniskt signifikant predisposition för blödning enligt läkarens bedömning.
26. Patienter med en historia eller närvaro av allvarliga kardiovaskulära tillstånd såsom stroke, övergående ischemisk attack eller hjärtinfarkt i medicinsk historia.
27. Okompenserad kongestiv hjärtsvikt, eller klass III eller IV hjärtsvikt definierad av New York Heart Associations klassificering.
28. Obehandlad, okontrollerad eller resistent arteriell hypertoni Grad 2 till 3 (systoliskt blodtryck (BP) >160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mm Hg, baserat på medelvärdet av 3 avläsningar). Om hypertoni inte kontrolleras, bör försökspersoner uteslutas och inte tillåtas för ny screening.
29. Okontrollerad diabetes mellitus (baserat på utredarens bedömning).
30. Försökspersoner med en historia eller närvaro av någon annan kardiovaskulär, respiratorisk, lever-, njur-, gastrointestinal, endokrinologisk, dermatologisk, neurologisk, psykiatrisk, hematologisk eller immunologisk/immunbriststörning eller andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som skulle kunna , enligt utredarens bedömning, kontraindikera försökspersonens deltagande i den kliniska studien, eller tillräckligt kliniskt signifikant enligt utredarens uppfattning för att ändra läggningen av studiebehandlingen, eller utgöra en möjlig störande faktor för bedömning av säkerheten för studiebehandlingen.
31. Patienter med gastrointestinal (GI) resektion (t.ex. partiell eller total gastrektomi) kommer sannolikt att störa absorptionen av studiebehandlingen.
32. Försökspersoner med någon infektion som kräver anti-infektionsbehandling (t.ex. antibiotika, antiviral eller svampdödande behandling) under de 4 veckorna före dag 1, eller allvarlig eller återkommande infektion med en historia av sjukhusvistelse under de 6 månaderna före dag 1 eller aktiv infektion på dag 1.
33. Försökspersoner med tecken på spridd herpes zoster-infektion, zoster-encefalit, meningit eller andra icke-självbegränsade herpes zoster-infektioner under de 6 månaderna före dag 1.
34. Patienter med planerad operation under studien (till och inklusive EOT-besöket, [Dag 29]) eller operation ≤4 veckor före screening och från vilka försökspersonen inte har återhämtat sig helt, enligt utredarens bedömning.
35. Patienter med divertikulit eller andra symtomatiska GI-tillstånd som kan predisponera individen för perforeringar, inklusive individer med en historia av sådana predisponerande tillstånd (t.ex. divertikulit, GI-perforation eller ulcerös kolit).
36. Historik av kroniskt alkohol- eller drogmissbruk eller konsumtion av mer än 21 enheter (manliga försökspersoner) eller 14 enheter (kvinnliga försökspersoner) alkohol i veckan (enhet = 1 glas vin [125 ml] = 1 mått sprit = ½ pint öl ) enligt bedömningen av utredaren.
37. Aktuella rökare eller de som har rökt eller använt nikotinprodukter under de senaste 3 månaderna före screening.
38. Patienter med känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i cocktaildrogerna eller OKZ.
39. Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humana, humaniserade eller murina monoklonala antikroppar.

40. Alla självrapporterade symtom på influensaliknande eller covid-19-liknande sjukdom under de 14 dagarna före screening ELLER dag 1 enligt utredarnas bedömning. Symtom relaterade till covid-19 inkluderar, men är inte begränsade till:

    a. Andningssymtom (t.ex. ont i halsen, nästäppa, post-nasal flytning, väsande andning, hosta, andnöd och luftrörsandningsljud);

    b. Icke-respiratoriska symtom, såsom gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar och diarré), neurologiska symtom (t.ex. anosmi, åldrighet, huvudvärk), myalgi eller trötthet.

41. Aktiv SARS-CoV-2-infektion bekräftad av omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) eller/och positiv serologi vid screening.
42. Känd exponering för en individ med bekräftad COVID-19- eller SARS-CoV-2-infektion inom 2 veckor före screening ELLER Dag 1.
43. Historik om covid-19-infektion under de senaste 3 månaderna före dag 1 eller med allvarlig eller kritisk sjukdom någonsin.

Obs: Ämnet kan registreras om alla följande kriterier är uppfyllda:

1. hade icke-avbrytande eller icke-kritisk covid-19-infektion mer än 3 månader före dag 1;
2. helt återställd enligt officiella medicinska journaler som bör dokumenteras som ett källdokument (lindriga följder av den tidigare infektionen såsom torr hosta, svaghet bör vara åtgärdad vid tidpunkten för screening);
3. det finns inga farhågor om att ämnet är infektioner hos andra;
4. det finns inga andra lokala riktlinjer/krav när det gäller denna grupp av ämnen.

44. De försökspersoner som har haft hög risk för exponering före screening, inklusive men inte begränsat till: Nära kontakter med bekräftade covid-19-fall, alla som var tvungna att isolera sig på grund av en symtomatisk hushållsmedlem, sjukvårdspersonal i frontlinjen som arbetar vid olycka och akut (A&E), intensivvård och andra områden med högre risk.

45. Individer som för närvarande arbetar med hög risk för exponering för SARS-CoV-2 (t.ex. aktiva sjukvårdspersonal eller räddningspersonal som har direkta interaktioner med eller ger direkt vård till patienter).

46. ​​Graviditet och amning.

47. Andra medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka den potentiella risken i samband med studiedeltagande och administrering av studiebehandling, eller som kan påverka tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens bedömning.

48. Försökspersonens ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.

49. Anställda eller släktingar till sponsorn, kontraktsforskningsorganisationen eller studiecentrets personal.