Rheumatoid arthritisben szenvedő alanyokon végzett vizsgálat az olokizumab egyszeri dózisának a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 szubsztrátumainak farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának értékelésére

Bevételi kritériumok:

1. Azok az alanyok, akik hajlandóak és képesek önkéntes beleegyező nyilatkozatot adni, és aláírni egy informált beleegyezési űrlapot (ICF)

2. A férfi alanyoknak és női partnereiknek, valamint a fogamzóképes női alanyoknak bele kell egyezniük a vizsgálat fogamzásgátlási követelményeinek betartásába

   A nem fogamzóképes női alanyoknak:

   • Sebészetileg steril (pl. kétoldali petevezeték lekötése vagy mindkét petefészek és/vagy méh eltávolítása legalább 6 hónappal az első adagolás előtt), vagy

   • Természetesen posztmenopauzális (a menstruáció spontán leállása) az első adagolás előtt legalább 24 egymást követő hónapon keresztül, szűréskor a tüszőstimuláló hormon szintje ≥40 mIU/ml.

3. Testtömegindexe 18 kg/m2 és 29,9 kg/m2 között, és testtömege 55 kg és 110 kg között, ha férfi, és 45 kg és 100 kg között, ha nő.
4. Az alanyoknak a szűrés előtt legalább 12 hétig rendelkezniük kell az American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010. évi felülvizsgált RA osztályozási kritériumaival (Aletaha et al, 2010) minősített felnőttkori RA diagnózisával. Ha az alanynál korábban az ACR 1987 kritériumai szerint diagnosztizáltak, a vizsgáló a kórelőzmény alapján és a rendelkezésre álló forrásadatok felhasználásával retrospektív módon besorolhatja az alanyt ACR 2010 szerint.

5. Az alanyoknak az 1. napot megelőzően legalább 12 hétig Metotrexátot (MTX), szulfaszalazint vagy hidroxiklorokint kell kapniuk, az 1. napot megelőzően pedig legalább 6 hétig stabil dózisban, jelentős nemkívánatos események (AE) nélkül. Az MTX stabil adagja heti 10-25 mg folsavval együtt (legalább heti 5 mg vagy azzal egyenértékű). Ezekkel a szerekkel történő kezelés során a vizsgáló megítélése szerint nem figyelhető meg jelentős mellékhatás. A szulfaszalazin és a hidroxiklorokin maximális megengedett dózisai a következők:

   1. Szulfaszalazin: 3 g naponta
   2. Hidroxiklorokin: 400 mg naponta

   Megjegyzés: A dózisoknak stabilnak kell maradniuk, és nem szabad változtatni az ICF aláírásától a kezelési időszak végéig (EOT, 29. nap).

6. Az alanyoknak megnövekedett CRP-vel kell rendelkezniük a szűréskor (≥1,2 × ULN).
7. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor és a vizsgálat során a vizsgálat végéig (EOS, 161. nap).

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen más gyulladásos ízületi gyulladás vagy szisztémás gyulladásos betegség (pl. köszvény, psoriatica vagy reaktív ízületi gyulladás, Crohn-betegség, Lyme-kór, juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás vagy szisztémás lupus erythematosus) diagnózisa. Az osteoarthritis inkább degeneratív betegség, mint gyulladásos betegség.
2. Steinbrocker III. vagy IV. osztályú funkcionális képességű alanyok (cselekvetlen, nagyrészt vagy teljesen ágyban ülnek, vagy kerekesszékhez vannak szorulva, öngondoskodás nélkül vagy csekély mértékben).
3. Előzetes expozíció bármely engedélyezett vagy vizsgált vegyülettel, amely közvetlenül vagy közvetve IL-6-ot vagy IL-6R-t céloz meg az 1. napot követő 12 hónapon belül.

4. MTX-től, hidroxiklorokintól vagy szulfaszalazintól eltérő DMARD-kezelés. A következő DMARD-okkal történő kezelés nem megengedett az 1. napot megelőző meghatározott időtartamon belül:

   1. 4 hét az azatioprin, ciklosporin, klorokin, arany, penicillamin, minociklin vagy doxiciklin esetében.
   2. 12 hét a leflunomid esetében, kivéve, ha az alany az 1. nap előtt legalább 4 héttel befejezte a következő eliminációs eljárást: kolesztiramin 8 grammos adagban naponta háromszor legalább 24 órán keresztül vagy aktív szén napi 4 alkalommal 50 grammos adagban legalább 24 órán keresztül.
   3. 24 hét a ciklofoszfamid esetében.
5. Kezelés bármilyen sejtkimerítő terápiával, beleértve a differenciálódási klaszter ellenes (CD)20-at vagy vizsgálati szereket (pl. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 és anti-CD19), a rituximab kivételével. A rituximab-kezelés nem megengedett az 1. napot követő 6 hónapon belül.
6. Tumor nekrózis faktor alfa-gátlóval (TNFi) végzett kezelés (beleértve a vizsgálatban javasolt vagy engedélyezett biohasonló szereket) vagy bármilyen más biológiai terápia az RA kezelésére az 1. napot követő 12 héten belül.
7. Parenterális vagy intraartikuláris glükokortikoidok alkalmazása az 1. napot megelőző 4 héten belül.
8. Napi 10 mg-nál nagyobb prednizon (vagy azzal egyenértékű) orális glükokortikoidok alkalmazása vagy az adag módosítása az 1. napot megelőző 4 héten belül.
9. Indometacin és ketorolak alkalmazása; egyéb nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID-okat) (az aszpirin kivételével, lásd alább) stabil dózisban és beadási módban kell szedni legalább 2 hétig az 1. nap előtt.
10. Nem fogamzóképes női alanyok, akik az 1. napot megelőző 4 héten belül hormonpótló terápiát kaptak.
11. Élő vakcinákkal történő oltás az 1. napot megelőző 6 hétben, vagy tervezett vakcinázás élő vakcinákkal a vizsgálat során.
12. Részvétel bármely más vizsgált gyógyszervizsgálatban az 1. napot megelőzően 30 napon belül vagy a vizsgált gyógyszer t1/2-ének 5-szöröse, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
13. Aszpirin vagy más thrombocyta-aggregáció-gátló és véralvadásgátló szerek, beleértve a warfarint, alkalmazása az 1. napot megelőző 4 hétben.
14. Bármilyen vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszert vagy egyéb terméket (pl. gyógynövénykészítményeket, élelmiszereket) kapott, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP1A2 inhibitorai/induktorai az 1. napot megelőző 4 héten belül és a vizsgálat időtartama alatt az EOT (29. nap) látogatás. Az MTX használata az 5. felvételi kritériumban leírtak szerint megengedett.
15. Bármilyen gyógynövénykészítmény (beleértve a növényi készítményt tartalmazó ételeket és italokat), étrend-kiegészítők vagy természetes gyógyszerek használata az 1. napot követő 14 napon belül.
16. Az 1. napot követő 14 napon belül midazolámot és/vagy omeprazolt (vagy ezomeprazolt) kapott.
17. Túlzott koffeinbevitel (több mint 5 csésze kávé vagy azzal egyenértékű naponta) és képtelenség tartózkodni a koffeintartalmú italoktól és ételektől 2 nappal minden koktél beadása előtt és fekvőbeteg-kezelés alatt (-1. naptól 2. napig és 21. naptól). 23. nap).
18. A CYP2C9 (*2/*2, *2/*3, *3/*3 genotípus) vagy a CYP2C19 (*2/*2, *2/*3, *3/*3 genotípus) gyenge metabolizálói, rendkívül gyorsak a CYP2C19 metabolizálói (*17/*17), vagy nagy a warfarinérzékenység (AA VKORCI genotípus).
19. Korábbi részvétel (beiratkozott) ebben a vizsgálatban vagy egy másik OKZ-vizsgálatban, legalább egy OKZ-dózis beadása esetén.

20. Rendellenes laboratóriumi értékek az alábbiak szerint. Ha a vizsgáló véleménye szerint a kizáró eredmény laboratóriumi hibából vagy átmeneti állapotból adódik, ezeket a vizsgálatokat a Szűrés során egyszer meg lehet ismételni.

    a. Kreatininszint ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) nőknél vagy ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) férfiaknál.

    b. Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje ≥1,5 × ULN.

    c. Vérlemezkék <150 × 10^9/L (<150 000/mm3).

    d. Fehérvérsejtszám <3,0 × 10^9/l.

    e. Neutrofilszám <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    f. Hemoglobinszint ≤95 g/l.

    g. A glikozilált hemoglobin (HbA1c) szintje ≥8%.

    h. Nemzetközi normalizált arány az ULN felett (Normál tartomány: 0,80 vagy 0,90-1,20, férfiak és nők minden korban).

21. Egyidejű vírusos hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő alanyok, amelyeket a szűrés során a vérvizsgálat kimutatott (pl. pozitív hepatitis B felületi antigénre (HBsAg), hepatitis B DNS-re (HBV DNS) vagy hepatitis C vírus antitestre (HCV Ab)).

    1. A HBV DNS-t csak hepatitis B core antigén (anti-HBc) pozitív alanyokon kell tesztelni.
    2. Az alany, aki pozitív a hepatitis B felszíni antitestekre (anti-HBs) és az összes antiHBc-re, de negatív a HBsAg-ra és a HBV DNS-re, minősített szakember (pl. hepatológus) konzultáció dokumentált következtetéssel nem gyanítható további kockázat az alany számára.
    3. Az a személy, aki hepatitis B felszíni antitestre (anti-HBs) pozitív, de HBsAg-ra és teljes anti-HBc-re negatív, további konzultáció nélkül jogosult.
22. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenvedő alanyok.

23. Tárgyak a következővel:

    1. Gyanított vagy igazolt aktív tuberkulózis (TB) betegség vagy aktív tbc-betegség a kórtörténetében.
    2. Szoros kapcsolat (azaz egy háztartásban vagy más zárt környezetben, például társasági gyülekezőhelyen, munkahelyen vagy létesítményben a nap folyamán huzamosabb ideig megosztva) aktív tbc-s egyénnel a szűrést megelőző 1,5 éven belül.
    3. Kezeletlen látens tbc-fertőzés (LTBI) a kórtörténetben, függetlenül a QuantiFERON-TB Gold Plus interferon-gamma-felszabadulási vizsgálat (IGRA) szűréskori eredményétől.
    4. Pozitív IGRA eredmény a szűrésen. Ha határozatlan, az IGRA egyszer megismételhető a szűrés során. Ha van egy második határozatlan eredmény, az alany kizárásra kerül.
24. Egyidejű rosszindulatú daganat vagy rosszindulatú daganat a kórelőzményében az elmúlt 5 évben (kivéve a sikeresen kezelt méhnyakrák in situ vagy sikeresen kezelt bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma legalább 1 évvel a szűrés előtt [és legfeljebb 3 kimetszett nem melanómás bőrrák a szűrést megelőző elmúlt 5 évben]).
25. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében jelentős vérzés, vérzési hajlam (például bármilyen korábbi gyomor-bélrendszeri vérzés és a közelmúltban a gyomor-bélrendszeri fekélyesedés, veleszületett és szerzett vérzéscsillapítás miatti rendellenességek) vagy az orvos megítélése szerint más, klinikailag jelentős vérzésre való hajlam áll fenn.
26. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében súlyos szív- és érrendszeri állapotok, például stroke, átmeneti ischaemiás roham vagy szívinfarktus szerepelt vagy jelen volt.
27. Kompenzálatlan pangásos szívelégtelenség, vagy a New York Heart Association besorolása által meghatározott III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség.
28. Kezeletlen, nem kontrollált vagy rezisztens artériás hipertónia 2-3. fokozat (szisztolés vérnyomás (BP) >160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm, 3 mérés átlaga alapján). Ha a hipertónia nem kontrollálható, az alanyokat ki kell zárni, és nem engedhető meg az újraszűrés.
29. Nem kontrollált diabetes mellitus (a nyomozó ítélete alapján).
30. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében vagy jelenlétében bármilyen más szív- és érrendszeri, légzőszervi, máj-, vese-, gasztrointesztinális, endokrinológiai, bőrgyógyászati, neurológiai, pszichiátriai, hematológiai vagy immunológiai/immunhiányos rendellenesség(ek), vagy bármely más egyidejűleg súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot áll fenn, amely , a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallt az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvétele, vagy a vizsgáló véleménye szerint klinikailag elég jelentős ahhoz, hogy megváltoztassa a vizsgálati kezelés elrendezését, vagy lehetséges zavaró tényező a vizsgálati kezelés biztonságosságának értékelése szempontjából.
31. Gastrointestinalis (GI) reszekción (pl. részleges vagy teljes gastrectomián) szenvedő alanyok, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati kezelés felszívódását.
32. Az 1. napot megelőző 4 hétben bármilyen fertőzésben szenvedő, fertőzésellenes terápiát (pl. antibiotikum-, vírus- vagy gombaellenes terápiát) igénylő alanyok, vagy súlyos vagy visszatérő fertőzésben szenvedtek kórházi kezeléssel az 1. napot megelőző 6 hónapban, vagy aktív fertőzésben. az 1. napon.
33. Azok az alanyok, akiknél az 1. napot megelőző 6 hónapban disszeminált herpes zoster fertőzés, zoster encephalitis, agyhártyagyulladás vagy más, önmagától nem korlátozott herpes zoster fertőzés jellemezte.
34. A vizsgálat során (az EOT-látogatásig, [29. nap]) vagy a szűrés előtt ≤4 héttel műtéten átesett alanyok, amelyekből az alany a vizsgáló megítélése szerint nem gyógyult fel teljesen.
35. Divertikulitiszben vagy más olyan tünetekkel járó GI-betegségben szenvedő betegek, akik hajlamosíthatják az alanyt perforációra, beleértve azokat az alanyokat is, akiknek a kórtörténetében ilyen hajlamos állapotok (pl. divertikulitisz, GI-perforáció vagy fekélyes vastagbélgyulladás) szenvednek.
36. Krónikus alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés a kórtörténetben, vagy több mint 21 egység (női alanyok) vagy több mint 21 egység alkoholfogyasztás (női alanyok) hetente (egység = 1 pohár bor [125 ml] = 1 adag szeszesital = ½ korsó sör ) a nyomozó megítélése szerint.
37. Jelenlegi dohányosok vagy azok, akik a szűrést megelőző 3 hónapban dohányoztak vagy használtak nikotintartalmú termékeket.
38. Azok az alanyok, akiknél ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a koktél drogok vagy az OKZ bármely összetevőjére.
39. Humán, humanizált vagy egér monoklonális antitestekkel szembeni súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetében.

40. Az influenza-szerű vagy COVID-19-szerű betegség saját maguk által bejelentett tünete a szűrést megelőző 14 napban VAGY az 1. napon a nyomozók értékelése szerint. A COVID-19-hez kapcsolódó tünetek többek között a következők:

    a. Légzőszervi tünetek (pl. torokfájás, orrdugulás, orrfolyás utáni folyás, zihálás, köhögés, nehézlégzés és hörgő légzési hangok);

    b. Nem légzőszervi tünetek, például gyomor-bélrendszeri tünetek (pl. hányinger, hányás és hasmenés), neurológiai tünetek (pl. anosmia, ageusia, fejfájás), izomfájdalom vagy fáradtság.

41. Aktív SARS-CoV-2 fertőzés, amelyet reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (RT-PCR) és/vagy pozitív szerológia igazolt a szűréskor.
42. Megerősített COVID-19 vagy SARS-CoV-2 fertőzésben szenvedő személy ismert expozíciója a szűrést megelőző 2 héten belül VAGY az 1. napon.
43. COVID-19 fertőzés anamnézisében az 1. napot megelőző 3 hónapban, vagy súlyos vagy súlyos betegséggel.

Megjegyzés: A tantárgy akkor jelentkezhet be, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

1. nem súlyos vagy nem kritikus COVID-19 fertőzésben szenvedett több mint 3 hónappal az 1. nap előtt;
2. teljesen felépült a hivatalos orvosi feljegyzések szerint, amelyeket forrásdokumentumként kell dokumentálni (a korábbi fertőzés enyhe következményei, például száraz köhögés, gyengeség a szűrés idejére meg kell szűnni);
3. nem tartanak attól, hogy az alany mások fertőzését okozza;
4. nincs más helyi irányelv/követelmény erre a tantárgycsoportra vonatkozóan.

44. Azok az alanyok, akiknél nagy volt az expozíció kockázata a szűrés előtt, ideértve, de nem kizárólagosan: igazolt COVID-19 esetek közeli kapcsolatait, bárkit, akinek tünetet okozó háztartástag miatt kellett önizolálnia, balesetben dolgozó frontvonalbeli egészségügyi szakembereket és sürgősségi (A&E), intenzív osztályon és más nagyobb kockázatú területeken.

45. A SARS-CoV-2-nek való kitettség nagy kockázatával jelenleg dolgozó egyének (pl. aktív egészségügyi dolgozók vagy vészhelyzeti reagálású személyzet, akik közvetlen kapcsolatban állnak betegekkel, vagy közvetlen ellátást nyújtanak nekik).

46. ​​Terhesség és szoptatás.

47. Egyéb egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel és a vizsgálati kezelés beadásával kapcsolatos potenciális kockázatot, vagy amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredmények értelmezését és a vizsgáló ítélete szerint.

48. Az alany nem hajlandó vagy nem képes követni a protokollban vázolt eljárásokat.

49. A szponzor, a szerződéses kutatási szervezet vagy a tanulmányi központ személyzetének alkalmazottai vagy hozzátartozói.