Badanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w celu oceny wpływu pojedynczej dawki olokizumabu na farmakokinetykę substratów dla CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby, które chcą i są w stanie wyrazić dobrowolną świadomą zgodę i podpisać formularz świadomej zgody (ICF)

2. Mężczyźni i ich partnerki oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań dotyczących antykoncepcji w badaniu

   Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być:

   • Chirurgicznie sterylne (tj. obustronne podwiązanie jajowodów lub usunięcie obu jajników i (lub) macicy co najmniej 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki) lub

   • Naturalnie po menopauzie (spontaniczne ustanie miesiączki) przez co najmniej 24 kolejne miesiące przed pierwszą dawką, z poziomem hormonu folikulotropowego w badaniu przesiewowym ≥40 mIU/ml.

3. Wskaźnik masy ciała od 18 kg/m2 do 29,9 kg/m2 włącznie i masa ciała od 55 kg do 110 kg włącznie u mężczyzn i od 45 kg do 100 kg włącznie u kobiet.
4. Pacjenci muszą mieć zdiagnozowane RZS u dorosłych, sklasyfikowane przez American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010, zmienione kryteria klasyfikacji RZS (Aletaha i in., 2010) przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym. Jeśli pacjent został wcześniej zdiagnozowany zgodnie z kryteriami ACR 1987, Badacz może sklasyfikować pacjenta zgodnie z ACR 2010 retrospektywnie, w oparciu o historię choroby i korzystając z dostępnych danych źródłowych.

5. Pacjenci musieli otrzymywać metotreksat (MTX), sulfasalazynę lub hydroksychlorochinę przez co najmniej 12 tygodni przed dniem 1 iw stabilnej dawce przez co najmniej 6 tygodni przed dniem 1 bez istotnych zdarzeń niepożądanych (AE). Stabilne dawki MTX powinny wynosić od 10 mg do 25 mg tygodniowo z kwasem foliowym (co najmniej 5 mg tygodniowo lub równoważne). W ocenie Badacza nie należy zaobserwować żadnych istotnych działań niepożądanych podczas leczenia tymi środkami. Maksymalne dozwolone dawki sulfasalazyny i hydroksychlorochiny to:

   1. Sulfasalazyna: 3 g dziennie
   2. Hydroksychlorochina: 400 mg dziennie

   Uwaga: Dawki powinny pozostać stabilne i nie zmieniać ich od momentu podpisania ICF do końca okresu leczenia (EOT, dzień 29).

6. Uczestnicy muszą mieć podwyższone CRP podczas badania przesiewowego (≥1,2 × ULN).
7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i przez cały czas trwania badania do końca badania (EOS, dzień 161).

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego zapalenia stawów lub ogólnoustrojowej choroby zapalnej (np. dny moczanowej, łuszczycowego lub reaktywnego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego-Crohna, boreliozy, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub tocznia rumieniowatego układowego). Choroba zwyrodnieniowa stawów jest klasyfikowana raczej jako choroba zwyrodnieniowa niż choroba zapalna.
2. Pacjenci ze zdolnością funkcjonalną klasy III lub IV według Steinbrockera (niesprawni, w większości lub całkowicie leżący lub przykuci do wózka inwalidzkiego, z niewielką samoobsługą lub bez niej).
3. Wcześniejsza ekspozycja na jakikolwiek licencjonowany lub badany związek bezpośrednio lub pośrednio ukierunkowany na IL-6 lub IL-6R w ciągu 12 miesięcy od dnia 1.

4. Leczenie DMARD innymi niż MTX, hydroksychlorochina lub sulfasalazyna. Leczenie następującymi DMARDs nie jest dozwolone w określonym czasie przed dniem 1:

   1. 4 tygodnie dla azatiopryny, cyklosporyny, chlorochiny, złota, penicylaminy, minocykliny lub doksycykliny.
   2. 12 tygodni dla leflunomidu, chyba że pacjent ukończył następującą procedurę eliminacji co najmniej 4 tygodnie przed Dniem 1: Cholestyramina w dawce 8 gramów 3 razy dziennie przez co najmniej 24 godziny lub węgiel aktywowany w dawce 50 gramów 4 razy dziennie przez co najmniej 24 godziny.
   3. 24 tygodnie dla cyklofosfamidu.
5. Leczenie dowolnymi terapiami niszczącymi komórki, w tym anty-klasterami różnicowania (CD)20 lub badanymi czynnikami (np. CAMPATH®, anty-CD4, anty-CD5, anty-CD3 i anty-CD19) z wyjątkiem rytuksymabu. Leczenie rytuksymabem nie jest dozwolone w ciągu 6 miesięcy od dnia 1.
6. Leczenie inhibitorem czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFi) (w tym proponowane lub licencjonowane leki biopodobne) lub jakąkolwiek inną terapią biologiczną w leczeniu RZS w ciągu 12 tygodni od dnia 1.
7. Stosowanie pozajelitowych lub dostawowych glikokortykosteroidów w ciągu 4 tygodni przed dniem 1.
8. Stosowanie doustnych glikokortykosteroidów w dawce większej niż 10 mg/dobę prednizonu (lub odpowiednika) lub zmiana dawki w ciągu 4 tygodni przed dniem 1.
9. Stosowanie indometacyny i ketorolaku; inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (z wyjątkiem aspiryny, patrz poniżej) należy przyjmować w stałej dawce i sposób podawania przez co najmniej 2 tygodnie przed Dniem 1.
10. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące hormonalną terapię zastępczą w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem.
11. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 6 tygodni przed dniem 1. lub planowane szczepienie żywymi szczepionkami podczas badania.
12. Udział w jakimkolwiek innym badaniu leku badanego w ciągu 30 dni lub 5-krotności t1/2 badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed dniem 1.
13. Stosowanie aspiryny lub innych leków przeciwpłytkowych i antykoagulantów, w tym warfaryny, w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień 1.
14. Otrzymał jakiekolwiek leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty (np. preparaty ziołowe, produkty spożywcze), o których wiadomo, że są inhibitorami/induktorami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP1A2 w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 i przez czas trwania badania do wizyta EOT (dzień 29). Dozwolone jest stosowanie MTX, jak opisano w kryterium włączenia nr 5.
15. Stosowanie jakichkolwiek preparatów ziołowych (w tym żywności lub napojów zawierających preparaty ziołowe), suplementów diety lub leków naturalnych w ciągu 14 dni od dnia 1.
16. Otrzymał midazolam i/lub omeprazol (lub esomeprazol) w ciągu 14 dni od dnia 1.
17. Nadmierne spożycie kofeiny (więcej niż 5 filiżanek kawy lub odpowiednik dziennie) oraz niezdolność do powstrzymania się od napojów i pokarmów zawierających kofeinę na 2 dni przed podaniem każdego koktajlu oraz podczas pobytu w szpitalu (od dnia -1 do dnia 2 i od dnia 21 do odpowiednio dzień 23).
18. Słabo metabolizujący CYP2C9 (genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3) lub CYP2C19 (genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3), bardzo szybko metabolizatory CYP2C19 (*17/*17) lub wysoka wrażliwość na warfarynę (genotyp AA VKORCI).
19. Wcześniejszy udział (zarejestrowany) w tym badaniu lub innym badaniu OKZ w przypadku otrzymania co najmniej jednej dawki OKZ.

20. Nieprawidłowe wartości laboratoryjne, jak zdefiniowano poniżej. Jeżeli w opinii badacza wyniki wykluczające wynikają z błędu laboratoryjnego lub stanu przejściowego, badania te można powtórzyć raz podczas badania przesiewowego.

    A. Stężenie kreatyniny ≥1,5 mg/dl (132 µmol/l) dla kobiet lub ≥2,0 mg/dl (177 µmol/l) dla mężczyzn.

    B. Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≥1,5 × GGN.

    C. Płytki krwi <150 × 10^9/l (<150 000/mm3).

    D. Liczba białych krwinek <3,0 × 10^9/l.

    mi. Liczba neutrofili <2,0 × 10^9/l (<2000 mm3).

    F. Poziom hemoglobiny ≤95 g/L.

    G. Poziom hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) ≥8%.

    H. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany powyżej GGN (Normalny zakres: 0,80 lub 0,90 do 1,20, mężczyźni i kobiety w każdym wieku).

21. Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C wykrytym w badaniach krwi podczas badań przesiewowych (np. z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (DNA HBV) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab)).

    1. DNA HBV należy badać tylko u osób z pozytywnym wynikiem na obecność antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc).
    2. Pacjent, który ma pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko powierzchniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBs) i całkowitego antyHBc, ale ma ujemny wynik na obecność HBsAg i DNA HBV, będzie kwalifikował się do badania u wykwalifikowanego specjalisty (tj. hepatolog) konsultacja z udokumentowanym wnioskiem nie podejrzewa się dodatkowego ryzyka dla pacjenta.
    3. Osoba, która ma pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciw powierzchniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBs), ale ma ujemny wynik na obecność HBsAg i całkowitych anty-HBc, będzie kwalifikować się bez dodatkowej konsultacji.
22. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

23. Przedmioty z:

    1. Podejrzenie lub potwierdzenie aktualnej czynnej gruźlicy (TB) lub aktywna gruźlica w wywiadzie.
    2. Bliski kontakt (tj. dzielenie tego samego gospodarstwa domowego lub innego zamkniętego środowiska, takiego jak miejsce spotkań towarzyskich, miejsce pracy lub obiekt, przez dłuższy czas w ciągu dnia) z osobą z aktywną gruźlicą w ciągu 1,5 roku przed badaniem przesiewowym.
    3. Historia nieleczonej utajonej gruźlicy (LTBI), niezależnie od wyniku testu uwalniania interferonu gamma QuantiFERON-TB Gold Plus (IGRA) podczas badania przesiewowego.
    4. Pozytywny wynik IGRA na Screeningu. Jeśli nie jest to określone, IGRA może zostać powtórzona raz podczas badania przesiewowego. Jeśli pojawi się drugi nieokreślony wynik, podmiot zostanie wykluczony.
24. Jednoczesny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem skutecznie leczonego raka szyjki macicy in situ lub skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego nie mniej niż 1 rok przed badaniem przesiewowym [i nie więcej niż 3 wycięte nieczerniakowe nowotwory skóry w ciągu ostatnich 5 lat przed badaniem przesiewowym]).
25. Pacjenci z poważnymi krwawieniami w wywiadzie, tendencjami do krwawień (takimi jak jakiekolwiek wcześniejsze krwawienia z przewodu pokarmowego i niedawne owrzodzenia przewodu pokarmowego, wrodzone i nabyte zaburzenia hemostazy) lub inne klinicznie istotne predyspozycje do krwawień zgodnie z oceną lekarza.
26. Pacjenci z historią lub obecnością ciężkich chorób sercowo-naczyniowych, takich jak udar, przemijający atak niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie medycznym.
27. Niewyrównana zastoinowa niewydolność serca lub niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association.
28. Nieleczone, niekontrolowane lub oporne nadciśnienie tętnicze stopnia 2 do 3 (skurczowe ciśnienie krwi (BP) >160 mm Hg i/lub rozkurczowe BP >100 mm Hg, na podstawie średniej z 3 odczytów). Jeśli nadciśnienie nie jest kontrolowane, pacjentów należy wykluczyć i nie dopuszczać do ponownego badania przesiewowego.
29. Niekontrolowana cukrzyca (na podstawie oceny badacza).
30. Pacjenci z historią lub obecnością jakichkolwiek innych zaburzeń sercowo-naczyniowych, oddechowych, wątrobowych, nerek, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, dermatologicznych, neurologicznych, psychiatrycznych, hematologicznych lub immunologicznych/niedoboru odporności lub innymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, które mogłyby , w ocenie Badacza, przeciwwskazają uczestnika do udziału w badaniu klinicznym lub są wystarczająco istotne klinicznie w opinii Badacza, aby zmienić dyspozycję badanego leku, lub mogą stanowić czynnik zakłócający ocenę bezpieczeństwa badanego leczenia.
31. Osoby po resekcji przewodu pokarmowego (np. częściowej lub całkowitej resekcji żołądka), które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
32. Osoby z jakąkolwiek infekcją wymagającą jakiegokolwiek leczenia przeciwinfekcyjnego (np. antybiotykoterapii, leczenia przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego) w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień 1 lub poważne lub nawracające zakażenie z historią hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1 lub aktywną infekcją w dniu 1.
33. Osoby z objawami rozsianego zakażenia wirusem półpaśca, półpaśca mózgu, zapalenia opon mózgowych lub innych nieustępujących samoograniczających się zakażeń wirusem półpaśca w ciągu 6 miesięcy poprzedzających dzień 1.
34. Pacjenci z planowaną operacją podczas badania (do wizyty EOT włącznie, [dzień 29]) lub operacją ≤4 tygodnie przed badaniem przesiewowym, po której pacjent nie w pełni wyzdrowiał, według oceny badacza.
35. Osoby z zapaleniem uchyłków lub innymi objawowymi stanami przewodu pokarmowego, które mogą predysponować osobnika do perforacji, w tym podmioty z historią takich stanów predysponujących (np. zapalenie uchyłka, perforacja przewodu pokarmowego lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
36. Przewlekłe nadużywanie alkoholu lub narkotyków w wywiadzie lub spożywanie ponad 21 jednostek (mężczyźni) lub 14 jednostek (kobiety) alkoholu tygodniowo (jednostka = 1 kieliszek wina [125 ml] = 1 miarka mocnego alkoholu = ½ litra piwa) ) według oceny Śledczego.
37. Obecni palacze lub osoby, które paliły lub stosowały produkty nikotynowe w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
38. Osoby ze znaną nadwrażliwością lub przeciwwskazaniami na którykolwiek składnik koktajlu leków lub OKZ.
39. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne.

40. Wszelkie zgłaszane przez siebie objawy choroby grypopodobnej lub COVID-19 w ciągu 14 dni poprzedzających badanie przesiewowe LUB Dzień 1 zgodnie z oceną badacza. Objawy związane z COVID-19 obejmują między innymi:

    A. Objawy ze strony układu oddechowego (np. ból gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, wydzielina z nosa, świszczący oddech, kaszel, duszność i odgłosy oddechu oskrzelowego);

    B. Objawy niezwiązane z oddychaniem, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty i biegunka), objawy neurologiczne (np. brak węchu, brak smaku, ból głowy), bóle mięśni lub zmęczenie.

41. Aktywna infekcja SARS-CoV-2 potwierdzona przez reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i/lub pozytywny wynik badań serologicznych podczas badań przesiewowych.
42. Znane narażenie na osobę z potwierdzoną infekcją COVID-19 lub SARS-CoV-2 w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym LUB dniem 1.
43. Historia zakażenia COVID-19 w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed dniem 1 lub z ciężką lub krytyczną chorobą kiedykolwiek.

Uwaga: przedmiot można zapisać, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. miał nieodwracalną lub niekrytyczną infekcję COVID-19 na więcej niż 3 miesiące przed 1. dniem;
2. w pełni wyleczony zgodnie z oficjalną dokumentacją medyczną, którą należy udokumentować jako dokument źródłowy (łagodne następstwa poprzedniej infekcji, takie jak suchy kaszel, osłabienie powinno ustąpić do czasu badania przesiewowego);
3. nie ma obaw, że podmiot zaraża inne osoby;
4. nie istnieją żadne inne lokalne wytyczne/wymagania dotyczące tej grupy przedmiotów.

44. Osoby, które były narażone na wysokie ryzyko narażenia przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi: bliskie kontakty z potwierdzonymi przypadkami COVID-19, każdy, kto musiał się izolować w wyniku członka gospodarstwa domowego z objawami, pracownicy służby zdrowia pierwszej linii pracujący w wypadku i pogotowie (A&E), OIOM i inne obszary podwyższonego ryzyka.

45. Osoby obecnie pracujące z wysokim ryzykiem narażenia na SARS-CoV-2 (np. czynni pracownicy służby zdrowia lub personel ratunkowy mający bezpośredni kontakt z pacjentami lub zapewniający im bezpośrednią opiekę).

46. ​​Ciąża i karmienie piersią.

47. Inne schorzenia medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać potencjalne ryzyko związane z udziałem w badaniu i podawaniem badanego leku lub które mogą wpływać na interpretację wyników badania i zgodnie z osądem Badacza.

48. Niechęć lub niezdolność podmiotu do przestrzegania procedur określonych w protokole.

49. Pracownicy lub krewni Sponsora, Organizacji Badań Kontraktowych lub personel centrum badawczego.