Undersøgelse i forsøgspersoner med reumatoid arthritis for at evaluere effekten af ​​en enkelt dosis Olokizumab på farmakokinetikken af ​​substrater for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4

Inklusionskriterier:

1. Emner, der er villige og i stand til at give frivilligt informeret samtykke og underskrive en Informed Consent Form (ICF)

2. Mandlige forsøgspersoner og deres kvindelige partnere og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at overholde præventionskravene til undersøgelsen

   Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal være:

   • Kirurgisk steril (dvs. bilateral tubal ligering eller fjernelse af både æggestokke og/eller livmoder mindst 6 måneder før første dosering), eller

   • Naturlig postmenopausal (spontan ophør af menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder før første dosis, med et follikelstimulerende hormonniveau ved screening på ≥40 mIU/ml.

3. Kropsmasseindeks på 18 kg/m2 til 29,9 kg/m2 inklusive, og kropsvægt på 55 kg til 110 kg, inklusive, hvis han er, og 45 kg til 100 kg, inklusive, hvis hun.
4. Forsøgspersoner skal have en diagnose af RA med voksendebut klassificeret af American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 reviderede klassificeringskriterier for RA (Aletaha et al, 2010) i mindst 12 uger før screening. Hvis forsøgspersonen tidligere var diagnosticeret i henhold til ACR 1987-kriterier, kan investigator klassificere forsøgspersonen i henhold til ACR 2010 retrospektivt, baseret på sygehistorie og ved hjælp af tilgængelige kildedata.

5. Forsøgspersoner skal have modtaget methotrexat (MTX), sulfasalazin eller hydroxychloroquin i mindst 12 uger før dag 1 og i stabil dosis i mindst 6 uger før dag 1 uden signifikante bivirkninger (AE'er). Stabile doser af MTX bør være 10 mg til 25 mg ugentligt med folinsyre (mindst 5 mg ugentligt eller tilsvarende). Ingen signifikante bivirkninger baseret på investigators vurdering bør observeres under behandling med disse midler. De maksimalt tilladte doser af sulfasalazin og hydroxychloroquin er:

   1. Sulfasalazin: 3 g om dagen
   2. Hydroxychloroquin: 400 mg pr. dag

   Bemærk: Doserne skal forblive stabile og ikke ændres fra tidspunktet for underskrivelse af ICF til slutningen af ​​behandlingsperioden (EOT, dag 29).

6. Forsøgspersoner skal have en øget CRP ved screening (på ≥1,2 × ULN).
7. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest ved screening og under hele undersøgelsen indtil slutningen af ​​undersøgelsen (EOS, dag 161).

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af enhver anden inflammatorisk arthritis eller systemisk inflammatorisk sygdom (f.eks. gigt, psoriatisk eller reaktiv arthritis, Crohns sygdom, Lyme sygdom, juvenil idiopatisk arthritis eller systemisk lupus erythematosus). Slidgigt er klassificeret som en degenerativ sygdom snarere end en inflammatorisk sygdom.
2. Personer med Steinbrocker Klasse III eller IV funktionsevne (uarbejdsdygtige, stort set eller helt sengeliggende eller bundet til en kørestol, med ringe eller ingen egenomsorg).
3. Forudgående eksponering for enhver licenseret eller undersøgelsesforbindelse direkte eller indirekte rettet mod IL-6 eller IL-6R inden for 12 måneder efter dag 1.

4. Behandling med andre DMARD'er end MTX, hydroxychloroquin eller sulfasalazin. Behandling med følgende DMARD'er er ikke tilladt inden for den angivne periode før dag 1:

   1. 4 uger for azathioprin, cyclosporin, chloroquin, guld, penicillamin, minocyclin eller doxycyclin.
   2. 12 uger for leflunomid, medmindre forsøgspersonen har gennemført følgende eliminationsprocedure mindst 4 uger før dag 1: Kolestyramin i en dosis på 8 gram 3 gange dagligt i mindst 24 timer eller aktivt kul i en dosis på 50 gram 4 gange dagligt i mindst 24 timer.
   3. 24 uger for cyclophosphamid.
5. Behandling med en hvilken som helst celledepleterende behandling inklusive anti-cluster of differentiation (CD)20 eller forsøgsmidler (f.eks. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 og anti-CD19) med undtagelse af rituximab. Behandling med rituximab er ikke tilladt inden for 6 måneder efter dag 1.
6. Behandling med Tumor necrosis factor alfa-hæmmer (TNFi) (inklusive forsøgsforslag eller licenserede biosimilarer) eller enhver anden biologisk terapi til behandling af RA inden for 12 uger efter dag 1.
7. Brug af parenterale eller intraartikulære glukokortikoider inden for 4 uger før dag 1.
8. Brug af orale glukokortikoider på mere end 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende) eller ændring i dosis inden for 4 uger før dag 1.
9. Brug af indomethacin og ketorolac; andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) (med undtagelse af aspirin, se nedenfor) skal tages i en stabil dosis og administrationsvej i mindst 2 uger før dag 1.
10. Kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder, der tager hormonsubstitutionsterapi inden for 4 uger før dag 1.
11. Vaccination med levende vacciner i de 6 uger før dag 1 eller planlagt vaccination med levende vacciner under undersøgelsen.
12. Deltagelse i enhver anden lægemiddelundersøgelse inden for 30 dage eller 5 gange t1/2 af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst, før dag 1.
13. Brug af aspirin eller andre trombocythæmmende midler og antikoagulantia inklusive warfarin i de 4 uger før dag 1.
14. Har modtaget receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter (f.eks. urtepræparater, fødevarer), der vides at være inhibitorer/inducere af CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP1A2 inden for 4 uger før dag 1 og i undersøgelsens varighed op til EOT-besøget (dag 29). Brugen af ​​MTX, som beskrevet i inklusionskriterium #5, er tilladt.
15. Brug af urtepræparater (inklusive fødevarer eller drikkevarer indeholdende urtepræparater), kosttilskud eller naturmedicin inden for 14 dage efter dag 1.
16. Har fået midazolam og/eller omeprazol (eller esomeprazol) inden for 14 dage efter dag 1.
17. Overdreven indtagelse af koffein (mere end 5 kopper kaffe eller tilsvarende om dagen) og manglende evne til at afholde sig fra koffeinholdige drikkevarer og fødevarer fra 2 dage før hver cocktailindgivelse og under indlæggelse (dag -1 til dag 2 og dag 21 til henholdsvis dag 23).
18. Dårlige metabolisatorer af CYP2C9 (genotype *2/*2, *2/*3, *3/*3) eller CYP2C19 (genotype *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultrahurtige metabolisatorer af CYP2C19 (*17/*17) eller høj følsomhed over for warfarin (VKORCI genotype AA).
19. Tidligere deltagelse (tilmeldt) i denne undersøgelse eller en anden undersøgelse af OKZ i tilfælde af modtagelse af mindst én OKZ-dosis.

20. Unormale laboratorieværdier som defineret nedenfor. Hvis udelukkelsesresultater efter investigators opfattelse skyldes laboratoriefejl eller en forbigående tilstand, kan disse test gentages én gang under screeningen.

    en. Kreatininniveau ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) for kvinder eller ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) for mænd.

    b. Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) niveau ≥1,5 × ULN.

    c. Blodplader <150 × 10^9/L (<150.000/mm3).

    d. Antal hvide blodlegemer <3,0 × 10^9/L.

    e. Neutrofiltal <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    f. Hæmoglobinniveau ≤95 g/L.

    g. Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) niveau ≥8%.

    h. Internationalt normaliseret forhold over ULN (normalt interval: 0,80 eller 0,90 til 1,20, mænd og kvinder i alle aldre).

21. Personer med samtidig viral hepatitis B- eller C-infektion som påvist ved blodprøver ved screening (f.eks. positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-DNA (HBV-DNA) eller hepatitis C-virusantistof (HCV Ab)).

    1. HBV-DNA skal kun testes i anti-hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc)-positive forsøgspersoner.
    2. Forsøgsperson, der er positiv for hepatitis B overfladeantistof (anti-HB'er) og total antiHBc, men negativ for HBsAg og HBV DNA, vil være berettiget efter kvalificeret specialist (dvs. hepatolog) konsultation med dokumenteret konklusion, der er ikke mistanke om yderligere risiko for forsøgspersonen.
    3. Forsøgsperson, der er positiv for hepatitis B overfladeantistof (anti-HB'er), men negativ for HBsAg og total anti-HBc, vil være berettiget uden yderligere konsultation.
22. Personer med human immundefektvirus (HIV) infektion.

23. Emner med:

    1. Mistænkt eller bekræftet aktuel aktiv tuberkulose (TB) sygdom eller en historie med aktiv TB sygdom.
    2. Tæt kontakt (dvs. at dele den samme husstand eller andre lukkede omgivelser, såsom et socialt samlingssted, arbejdsplads eller facilitet, i længere perioder i løbet af dagen) med en person med aktiv TB inden for 1,5 år før screening.
    3. Anamnese med ubehandlet latent TB-infektion (LTBI), uanset resultatet af QuantiFERON-TB Gold Plus interferon-gamma-frigivelsesanalyse (IGRA) ved screening.
    4. Positivt IGRA resultat ved screening. Hvis den er ubestemt, kan IGRA gentages én gang under screeningen. Hvis der er et andet ubestemt resultat, vil emnet blive udelukket.
24. Samtidig malignitet eller en anamnese med malignitet inden for de sidste 5 år (med undtagelse af vellykket behandlet carcinom i livmoderhalsen in situ eller vellykket behandlet basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom ikke mindre end 1 år før screening [og ikke mere end 3 udskåret non-melanom hudkræft inden for de sidste 5 år forud for screening]).
25. Personer med en anamnese med større blødninger, blødningstendenser (såsom enhver tidligere gastrointestinal blødning og nylig ulceration af gastrointestinale spor, medfødte og erhvervede lidelser ved hæmostase) eller anden klinisk signifikant disposition for blødning i henhold til lægens vurdering.
26. Personer med en historie eller tilstedeværelse af alvorlige kardiovaskulære tilstande såsom slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller myokardieinfarkt i sygehistorien.
27. Ukompenseret kongestiv hjerteinsufficiens eller klasse III eller IV hjertesvigt defineret af New York Heart Association klassifikationen.
28. Ubehandlet, ukontrolleret eller resistent arteriel hypertension Grad 2 til 3 (systolisk blodtryk (BP) >160 mm Hg og/eller diastolisk BP >100 mm Hg, baseret på gennemsnittet af 3 aflæsninger). Hvis hypertension ikke er kontrolleret, bør forsøgspersoner udelukkes og ikke tillades genscreening.
29. Ukontrolleret diabetes mellitus (baseret på efterforskerens vurdering).
30. Forsøgspersoner med en historie eller tilstedeværelse af andre kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrinologiske, dermatologiske, neurologiske, psykiatriske, hæmatologiske eller immunologiske/immunefekte lidelser eller enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der ville , efter Investigators vurdering, kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse, eller klinisk signifikant nok efter Investigators opfattelse til at ændre dispositionen af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller udgøre en mulig forvirrende faktor for vurdering af sikkerheden af ​​undersøgelsesbehandlingen.
31. Forsøgspersoner med gastrointestinal (GI) resektion (f.eks. delvis eller total gastrektomi) vil sandsynligvis interferere med absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
32. Forsøgspersoner med enhver infektion, der kræver anti-infektionsbehandling (f.eks. antibiotika, antiviral eller svampedræbende behandling) i de 4 uger før dag 1, eller alvorlig eller tilbagevendende infektion med en historie med hospitalsindlæggelse i de 6 måneder forud for dag 1 eller aktiv infektion på dag 1.
33. Forsøgspersoner med tegn på spredt herpes zoster-infektion, zoster-encephalitis, meningitis eller andre ikke-selv-begrænsede herpes zoster-infektioner i de 6 måneder forud for dag 1.
34. Forsøgspersoner med planlagt kirurgi i løbet af undersøgelsen (til og med EOT-besøget, [dag 29]) eller kirurgi ≤4 uger før screening, og som forsøgspersonen ikke er kommet sig helt fra, som vurderet af investigator.
35. Individer med diverticulitis eller andre symptomatiske GI-tilstande, der kan disponere individet for perforeringer, herunder individer med en historie med sådanne disponerende tilstande (f.eks. diverticulitis, GI-perforation eller ulcerøs colitis).
36. Anamnese med kronisk alkohol- eller stofmisbrug eller forbrug af mere end 21 enheder (mandlige forsøgspersoner) eller 14 enheder (kvindelige forsøgspersoner) alkohol om ugen (enhed = 1 glas vin [125 ml] = 1 mål spiritus = ½ pint øl ) som bedømt af efterforskeren.
37. Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for de seneste 3 måneder forud for screeningen.
38. Personer med kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for en hvilken som helst komponent i cocktailmedicinen eller OKZ.
39. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede eller murine monoklonale antistoffer.

40. Alle selvrapporterede symptomer på influenzalignende eller COVID-19-lignende sygdom i de 14 dage forud for screening ELLER dag 1 i henhold til efterforskernes vurdering. Symptomer relateret til COVID-19 omfatter, men er ikke begrænset til:

    en. Åndedrætssymptomer (f.eks. ondt i halsen, tilstoppet næse, post-nasal udflåd, hvæsende vejrtrækning, hoste, dyspnø og bronkial ånde);

    b. Ikke-respiratoriske symptomer, såsom gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning og diarré), neurologiske symptomer (f.eks. anosmi, alderdom, hovedpine), myalgi eller træthed.

41. Aktiv SARS-CoV-2-infektion bekræftet af revers transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) eller/og positiv serologi ved screening.
42. Kendt eksponering for en person med bekræftet COVID-19 eller SARS-CoV-2 infektion inden for 2 uger før screening ELLER Dag 1.
43. Anamnese med COVID-19-infektion i de foregående 3 måneder før dag 1 eller med alvorlig eller kritisk sygdom nogensinde.

Bemærk: Emnet kan tilmeldes, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

1. havde ikke-afvigende eller ikke-kritisk COVID-19-infektion mere end 3 måneder før dag 1;
2. fuldt restitueret i henhold til officielle lægejournaler, der skal dokumenteres som et kildedokument (milde følgevirkninger af den tidligere infektion, såsom tør hoste, svaghed bør være løst på tidspunktet for screening);
3. der er ingen bekymringer om, at emnet er infektioner hos andre;
4. der er ingen andre lokale retningslinjer/krav med hensyn til denne gruppe af emner.

44. De forsøgspersoner, der har været i høj risiko for eksponering før screening, herunder men ikke begrænset til: Tæt kontakt med bekræftede COVID-19-tilfælde, enhver, der måtte isolere sig selv som følge af et symptomatisk husstandsmedlem, sundhedspersonale i frontlinjen, der arbejder i ulykker og nødsituationer (A&E), intensivafdeling og andre områder med højere risiko.

45. Personer, der i øjeblikket arbejder med høj risiko for eksponering for SARS-CoV-2 (f.eks. aktive sundhedspersonale eller beredskabspersonale, der har direkte interaktioner med eller yder direkte pleje til patienter).

46. ​​Graviditet og amning.

47. Andre medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge den potentielle risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse og administration af undersøgelsesbehandling, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, i henhold til efterforskerens vurdering.

48. Forsøgspersonens manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.

49. Ansatte eller pårørende til sponsoren, kontraktforskningsorganisationen eller studiecentrets personale.