Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis zur Bewertung der Wirkung einer Einzeldosis Olokizumab auf die Pharmakokinetik von Substraten für CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die bereit und in der Lage sind, eine freiwillige Einverständniserklärung abzugeben und ein Einverständniserklärungsformular (ICF) zu unterzeichnen

2. Männliche Probanden und ihre Partnerinnen sowie weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Verhütungsanforderungen für die Studie einzuhalten

   Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen:

   • Chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur oder Entfernung beider Eierstöcke und/oder der Gebärmutter mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis) oder

   • Natürlich postmenopausal (spontanes Ausbleiben der Menstruation) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate vor der ersten Dosis mit einem follikelstimulierenden Hormonspiegel beim Screening von ≥ 40 mIU/ml.

3. Body-Mass-Index von 18 kg/m2 bis einschließlich 29,9 kg/m2 und Körpergewicht von 55 kg bis 110 kg, einschließlich, wenn männlich, und 45 kg bis 100 kg, einschließlich, wenn weiblich.
4. Die Probanden müssen mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine Diagnose von RA mit Beginn im Erwachsenenalter haben, die vom American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 überarbeitete Klassifikationskriterien für RA (Aletaha et al., 2010) klassifiziert wurde. Wenn der Proband zuvor gemäß den Kriterien von ACR 1987 diagnostiziert wurde, kann der Prüfarzt den Probanden rückwirkend gemäß ACR 2010 klassifizieren, basierend auf der Krankengeschichte und unter Verwendung verfügbarer Quelldaten.

5. Die Probanden müssen Methotrexat (MTX), Sulfasalazin oder Hydroxychloroquin mindestens 12 Wochen vor Tag 1 und mindestens 6 Wochen vor Tag 1 in stabiler Dosis ohne signifikante Nebenwirkungen (AEs) erhalten haben. Stabile MTX-Dosen sollten 10 mg bis 25 mg wöchentlich mit Folsäure (mindestens 5 mg wöchentlich oder gleichwertig) betragen. Nach Einschätzung des Prüfarztes sollten während der Behandlung mit diesen Mitteln keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet werden. Die maximal zulässigen Dosen von Sulfasalazin und Hydroxychloroquin sind:

   1. Sulfasalazin: 3 g pro Tag
   2. Hydroxychloroquin: 400 mg pro Tag

   Hinweis: Die Dosen sollten stabil bleiben und ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis zum Ende des Behandlungszeitraums (EOT, Tag 29) nicht geändert werden.

6. Die Probanden müssen beim Screening einen erhöhten CRP aufweisen (von ≥ 1,2 × ULN).
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und während der gesamten Studie bis zum Ende der Studie (EOS, Tag 161) einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose einer anderen entzündlichen Arthritis oder systemischen entzündlichen Erkrankung (z. B. Gicht, Psoriasis oder reaktive Arthritis, Morbus Crohn, Lyme-Borreliose, juvenile idiopathische Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes). Osteoarthritis wird als degenerative Erkrankung und nicht als entzündliche Erkrankung eingestuft.
2. Probanden mit Funktionsfähigkeit der Steinbrocker-Klasse III oder IV (behindert, weitgehend oder vollständig bettlägerig oder an einen Rollstuhl gebunden, mit wenig oder keiner Selbstversorgung).
3. Vorherige Exposition gegenüber einem lizenzierten oder in der Erprobung befindlichen Wirkstoff, der direkt oder indirekt auf IL-6 oder IL-6R abzielt, innerhalb von 12 Monaten nach Tag 1.

4. Behandlung mit anderen DMARDs als MTX, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin. Die Behandlung mit den folgenden DMARDs ist innerhalb des angegebenen Zeitraums vor Tag 1 nicht erlaubt:

   1. 4 Wochen für Azathioprin, Cyclosporin, Chloroquin, Gold, Penicillamin, Minocyclin oder Doxycyclin.
   2. 12 Wochen für Leflunomid, es sei denn, der Proband hat das folgende Eliminationsverfahren mindestens 4 Wochen vor Tag 1 abgeschlossen: Cholestyramin in einer Dosierung von 8 Gramm 3-mal täglich für mindestens 24 Stunden oder Aktivkohle in einer Dosierung von 50 Gramm 4-mal täglich für mindestens 24 Stunden.
   3. 24 Wochen für Cyclophosphamid.
5. Behandlung mit zelldepletierenden Therapien, einschließlich Anti-Cluster-of-Differenzierung (CD)20 oder Prüfsubstanzen (z. B. CAMPATH®, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3 und Anti-CD19), mit Ausnahme von Rituximab. Die Behandlung mit Rituximab ist innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1 nicht erlaubt.
6. Behandlung mit Tumornekrosefaktor-Alpha-Inhibitor (TNFi) (einschließlich in der Erprobung befindlicher oder zugelassener Biosimilars) oder einer anderen biologischen Therapie zur Behandlung von RA innerhalb von 12 Wochen nach Tag 1.
7. Anwendung von parenteralen oder intraartikulären Glukokortikoiden innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1.
8. Anwendung von oralen Glucocorticoiden von mehr als 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) oder Änderung der Dosierung innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1.
9. Verwendung von Indomethacin und Ketorolac; Andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) (mit Ausnahme von Aspirin, siehe unten) müssen mindestens 2 Wochen vor Tag 1 in einer stabilen Dosis und Verabreichungsart eingenommen werden.
10. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter, die innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 eine Hormonersatztherapie erhalten.
11. Impfung mit Lebendimpfstoffen in den 6 Wochen vor Tag 1 oder geplante Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Studie.
12. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatstudie innerhalb von 30 Tagen oder dem 5-fachen der t1/2 des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist, vor Tag 1.
13. Verwendung von Aspirin oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien einschließlich Warfarin in den 4 Wochen vor Tag 1.
14. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 und für die Dauer der Studie bis zu verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte (z. B. Kräuterpräparate, Lebensmittelprodukte) erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Inhibitoren / Induktoren von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP1A2 sind der EOT (Tag 29) Besuch. Die Verwendung von MTX, wie in Einschlusskriterium #5 beschrieben, ist erlaubt.
15. Verwendung von Kräuterpräparaten (einschließlich Nahrungsmitteln oder Getränken, die Kräuterpräparate enthalten), Nahrungsergänzungsmitteln oder natürlichen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1.
16. Hat Midazolam und/oder Omeprazol (oder Esomeprazol) innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 erhalten.
17. Übermäßige Aufnahme von Koffein (mehr als 5 Tassen Kaffee oder Äquivalent pro Tag) und die Unfähigkeit, ab 2 Tagen vor jeder Cocktail-Verabreichung und während des stationären Aufenthalts (Tag -1 bis Tag 2 und Tag 21 bis Tag 23, bzw.).
18. Langsame Metabolisierer von CYP2C9 (Genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3) oder CYP2C19 (Genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultraschnell Metabolisierer von CYP2C19 (*17/*17) oder hohe Empfindlichkeit gegenüber Warfarin (VKORCI-Genotyp AA).
19. Frühere Teilnahme (eingeschrieben) an dieser Studie oder einer anderen Studie mit OKZ, falls mindestens eine OKZ-Dosis erhalten wurde.

20. Abnormale Laborwerte wie unten definiert. Wenn nach Meinung des Prüfarztes Ausschlussergebnisse auf einen Laborfehler oder einen vorübergehenden Zustand zurückzuführen sind, können diese Tests während des Screenings einmal wiederholt werden.

    A. Kreatininspiegel ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) für Frauen oder ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) für Männer.

    B. Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≥ 1,5 × ULN.

    C. Blutplättchen <150 × 10^9/l (<150.000/mm3).

    D. Leukozytenzahl <3,0 × 10^9/l.

    e. Neutrophilenzahl <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    F. Hämoglobinspiegel ≤95 g/l.

    G. Spiegel von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) ≥8 %.

    H. International normalisiertes Verhältnis über dem ULN (Normalbereich: 0,80 oder 0,90 bis 1,20, Männer und Frauen jeden Alters).

21. Patienten mit gleichzeitiger viraler Hepatitis-B- oder -C-Infektion, die durch Bluttests beim Screening festgestellt wurden (z. B. positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-DNA (HBV-DNA) oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab)).

    1. HBV-DNA darf nur bei Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen (Anti-HBc)-positiven Probanden getestet werden.
    2. Subjekt, das positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und Gesamt-Anti-HBc, aber negativ auf HBsAg und HBV-DNA ist, wird von einem qualifizierten Spezialisten (d. h. Hepatologe) Konsultation mit dokumentiertem Abschluss kein zusätzliches Risiko für den Probanden vermutet wird.
    3. Probanden, die positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs), aber negativ für HBsAg und Gesamt-Anti-HBc sind, sind ohne zusätzliche Beratung förderfähig.
22. Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

23. Fächer mit:

    1. Verdacht auf oder bestätigte aktuelle aktive Tuberkulose (TB)-Erkrankung oder eine Vorgeschichte einer aktiven TB-Erkrankung.
    2. Enger Kontakt (d. h. gemeinsame Nutzung des gleichen Haushalts oder einer anderen geschlossenen Umgebung, wie z. B. eines sozialen Treffpunkts, Arbeitsplatzes oder einer Einrichtung, für längere Zeiträume während des Tages) mit einer Person mit aktiver TB innerhalb von 1,5 Jahren vor dem Screening.
    3. Geschichte einer unbehandelten latenten TB-Infektion (LTBI), unabhängig vom Ergebnis des QuantiFERON-TB Gold Plus-Interferon-Gamma-Freisetzungstests (IGRA) beim Screening.
    4. Positives IGRA-Ergebnis beim Screening. Wenn unbestimmt, kann der IGRA während des Screenings einmal wiederholt werden. Wenn es ein zweites unbestimmtes Ergebnis gibt, wird das Thema ausgeschlossen.
24. Gleichzeitige Malignität oder Malignität in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre (mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten Karzinoms des Gebärmutterhalses in situ oder eines erfolgreich behandelten Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms nicht weniger als 1 Jahr vor dem Screening [und nicht mehr als 3 exzidierte Nicht-Melanom-Hautkrebs innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening]).
25. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Blutungen, Blutungsneigung (wie z. B. frühere gastrointestinale Blutungen und kürzlich aufgetretene Ulzerationen des Magen-Darm-Trakts, angeborene und erworbene Störungen durch Hämostase) oder einer anderen klinisch signifikanten Prädisposition für Blutungen nach Einschätzung des Arztes.
26. Patienten mit einer Vorgeschichte oder Anwesenheit von schweren kardiovaskulären Erkrankungen wie Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Attacke oder Myokardinfarkt in der Krankengeschichte.
27. Unkompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, definiert durch die Klassifikation der New York Heart Association.
28. Unbehandelte, unkontrollierte oder resistente arterielle Hypertonie Grad 2 bis 3 (systolischer Blutdruck (BD) > 160 mm Hg und/oder diastolischer BD > 100 mm Hg, basierend auf dem Mittelwert von 3 Messwerten). Wenn der Bluthochdruck nicht kontrolliert wird, sollten die Probanden ausgeschlossen und nicht für ein erneutes Screening zugelassen werden.
29. Unkontrollierter Diabetes mellitus (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes).
30. Probanden mit einer Vorgeschichte oder Anwesenheit anderer kardiovaskulärer, respiratorischer, hepatischer, renaler, gastrointestinaler, endokrinologischer, dermatologischer, neurologischer, psychiatrischer, hämatologischer oder immunologischer/Immunschwäche-Störungen oder anderer gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter Erkrankungen, die dies tun würden , nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Studienteilnehmers an der klinischen Studie kontraindizieren oder nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikant genug sind, um die Disposition der Studienbehandlung zu ändern, oder einen möglichen Störfaktor für die Beurteilung der Sicherheit der Studienbehandlung darstellen.
31. Patienten mit gastrointestinaler (GI) Resektion (z. B. partielle oder totale Gastrektomie), die wahrscheinlich die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen.
32. Probanden mit einer Infektion, die in den 4 Wochen vor Tag 1 eine antiinfektiöse Therapie (z. B. antibiotische, antivirale oder antimykotische Therapie) erfordert, oder eine schwere oder wiederkehrende Infektion mit Krankenhausaufenthalt in der Vorgeschichte in den 6 Monaten vor Tag 1 oder aktive Infektion am Tag 1.
33. Probanden mit Anzeichen einer disseminierten Herpes-Zoster-Infektion, Zoster-Enzephalitis, Meningitis oder anderen nicht selbstlimitierenden Herpes-Zoster-Infektionen in den 6 Monaten vor Tag 1.
34. Probanden mit geplanter Operation während der Studie (bis einschließlich des EOT-Besuchs [Tag 29]) oder einer Operation ≤4 Wochen vor dem Screening und von der sich der Proband nach Einschätzung des Ermittlers nicht vollständig erholt hat.
35. Patienten mit Divertikulitis oder anderen symptomatischen GI-Zuständen, die den Patienten für Perforationen prädisponieren könnten, einschließlich Patienten mit einer Vorgeschichte solcher prädisponierender Zustände (z. B. Divertikulitis, GI-Perforation oder Colitis ulcerosa).
36. Vorgeschichte von chronischem Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder Konsum von mehr als 21 Einheiten (männliche Probanden) oder 14 Einheiten (weibliche Probanden) Alkohol pro Woche (Einheit = 1 Glas Wein [125 ml] = 1 Maß Spirituosen = ½ Pint Bier ) wie vom Ermittler beurteilt.
37. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die in den letzten 3 Monaten vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte verwendet haben.
38. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil der Cocktail-Medikamente oder OKZ.
39. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper.

40. Jegliche selbstberichteten Symptome einer grippeähnlichen oder COVID-19-ähnlichen Krankheit in den 14 Tagen vor dem Screening ODER Tag 1 gemäß der Beurteilung der Ermittler. Zu den Symptomen im Zusammenhang mit COVID-19 gehören unter anderem:

    A. Atemwegssymptome (z. B. Halsschmerzen, verstopfte Nase, postnasaler Ausfluss, Keuchen, Husten, Dyspnoe und bronchiale Atemgeräusche);

    B. Nicht respiratorische Symptome, wie gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall), neurologische Symptome (z. B. Anosmie, Ageusie, Kopfschmerzen), Myalgie oder Müdigkeit.

41. Aktive SARS-CoV-2-Infektion, bestätigt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder/und positive Serologie beim Screening.
42. Bekannte Exposition gegenüber einer Person mit bestätigter COVID-19- oder SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening ODER Tag 1.
43. Geschichte der COVID-19-Infektion in den letzten 3 Monaten vor Tag 1 oder mit schwerer oder kritischer Krankheit jemals.

Hinweis: Das Fach kann eingeschrieben werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. hatte mehr als 3 Monate vor Tag 1 eine nicht schwere oder nicht kritische COVID-19-Infektion;
2. gemäß den offiziellen medizinischen Aufzeichnungen, die als Quelldokument dokumentiert werden sollten, vollständig genesen (leichte Folgeerscheinungen der vorherigen Infektion wie trockener Husten, Schwäche sollten zum Zeitpunkt des Screenings behoben sein);
3. es bestehen keine Bedenken, dass es sich bei dem Thema um Infektionen anderer handelt;
4. es gibt keine anderen lokalen Richtlinien/Anforderungen in Bezug auf diese Themengruppe.

44. Die Personen, die vor dem Screening einem hohen Expositionsrisiko ausgesetzt waren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Enge Kontakte von bestätigten COVID-19-Fällen, Personen, die sich aufgrund eines symptomatischen Haushaltsmitglieds selbst isolieren mussten, an vorderster Front tätiges medizinisches Fachpersonal, das bei einem Unfall arbeitet und Notfall (A&E), Intensivstation und andere Bereiche mit höherem Risiko.

45. Personen, die derzeit mit einem hohen Risiko einer Exposition gegenüber SARS-CoV-2 arbeiten (z. B. aktives medizinisches Personal oder Notfallpersonal, das direkten Kontakt mit Patienten hat oder diese direkt versorgt).

46. ​​Schwangerschaft und Stillzeit.

47. Andere medizinische oder psychiatrische Zustände oder Laboranomalien, die das potenzielle Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme und der Verabreichung der Studienbehandlung erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse und nach Einschätzung des Prüfarztes beeinflussen können.

48. Die mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit des Subjekts, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.

49. Angestellte oder Angehörige des Sponsors, des Auftragsforschungsinstituts oder des Personals des Studienzentrums.