Studio in soggetti con artrite reumatoide per valutare l'effetto di una singola dose di Olokizumab sulla farmacocinetica dei substrati per CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4

Criterio di inclusione:

1. Soggetti disposti e in grado di fornire un consenso informato volontario e firmare un modulo di consenso informato (ICF)

2. I soggetti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di aderire ai requisiti contraccettivi per lo studio

   I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono essere:

   • Chirurgicamente sterile (es. legatura bilaterale delle tube o rimozione di entrambe le ovaie e/o dell'utero almeno 6 mesi prima della prima somministrazione), o

   • Naturalmente in postmenopausa (interruzione spontanea delle mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi prima della prima somministrazione, con un livello di ormone follicolo-stimolante allo screening ≥40 mIU/mL.

3. Indice di massa corporea da 18 kg/m2 a 29,9 kg/m2 inclusi e peso corporeo da 55 kg a 110 kg inclusi se maschio e da 45 kg a 100 kg inclusi se femmina.
4. I soggetti devono avere una diagnosi di RA ad insorgenza in età adulta classificata dall'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 criteri di classificazione rivisti per RA (Aletaha et al, 2010) per almeno 12 settimane prima dello Screening. Se il soggetto è stato precedentemente diagnosticato secondo i criteri ACR 1987, lo sperimentatore può classificare il soggetto secondo ACR 2010 in modo retrospettivo, sulla base dell'anamnesi e utilizzando i dati di origine disponibili.

5. I soggetti devono aver ricevuto metotrexato (MTX), sulfasalazina o idrossiclorochina per almeno 12 settimane prima del giorno 1 e in dose stabile per almeno 6 settimane prima del giorno 1 senza eventi avversi (EA) significativi. Le dosi stabili di MTX dovrebbero essere da 10 mg a 25 mg a settimana con acido folico (almeno 5 mg a settimana o equivalente). Durante il trattamento con questi agenti non dovrebbero essere osservati effetti collaterali significativi basati sul giudizio dello sperimentatore. Le dosi massime consentite di sulfasalazina e idrossiclorochina sono:

   1. Sulfasalazina: 3 g al giorno
   2. Idrossiclorochina: 400 mg al giorno

   Nota: le dosi devono rimanere stabili e non essere modificate dal momento della firma dell'ICF fino alla fine del periodo di trattamento (EOT, giorno 29).

6. I soggetti devono avere un aumento della CRP allo screening (di ≥1,2 × ULN).
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e durante lo studio fino alla fine dello studio (EOS, giorno 161).

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di qualsiasi altra artrite infiammatoria o malattia infiammatoria sistemica (ad esempio gotta, artrite psoriasica o reattiva, morbo di Crohn, malattia di Lyme, artrite idiopatica giovanile o lupus eritematoso sistemico). L'artrosi è classificata come una malattia degenerativa piuttosto che come una malattia infiammatoria.
2. Soggetti con capacità funzionale di Classe III o IV di Steinbrocker (inabili, in gran parte o completamente costretti a letto o confinati su una sedia a rotelle, con poca o nessuna cura di sé).
3. Precedente esposizione a qualsiasi composto autorizzato o sperimentale mirato direttamente o indirettamente a IL-6 o IL-6R entro 12 mesi dal giorno 1.

4. Trattamento con DMARD diversi da MTX, idrossiclorochina o sulfasalazina. Il trattamento con i seguenti DMARD non è consentito entro il periodo di tempo specificato prima del Giorno 1:

   1. 4 settimane per azatioprina, ciclosporina, clorochina, oro, penicillamina, minociclina o doxiciclina.
   2. 12 settimane per leflunomide a meno che il soggetto non abbia completato la seguente procedura di eliminazione almeno 4 settimane prima del giorno 1: colestiramina alla dose di 8 grammi 3 volte al giorno per almeno 24 ore o carbone attivo alla dose di 50 grammi 4 volte al giorno per almeno 24 ore.
   3. 24 settimane per la ciclofosfamide.
5. Trattamento con qualsiasi terapia di deplezione cellulare inclusi anti-cluster of differenziation (CD)20 o agenti sperimentali (ad es. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 e anti-CD19) ad eccezione di rituximab. Il trattamento con rituximab non è consentito entro 6 mesi dal giorno 1.
6. Trattamento con inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFi) (inclusi biosimilari sperimentali proposti o autorizzati) o qualsiasi altra terapia biologica per il trattamento dell'AR entro 12 settimane dal giorno 1.
7. Uso di glucocorticoidi parenterali o intrarticolari entro 4 settimane prima del giorno 1.
8. Uso di glucocorticoidi orali superiori a 10 mg/die di prednisone (o equivalente) o modifica del dosaggio entro 4 settimane prima del giorno 1.
9. Uso di indometacina e ketorolac; altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad eccezione dell'aspirina, vedi sotto) devono essere assunti a dose e via di somministrazione stabili per almeno 2 settimane prima del giorno 1.
10. Soggetti di sesso femminile potenzialmente non fertili che assumono terapia ormonale sostitutiva nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1.
11. Vaccinazione con vaccini vivi nelle 6 settimane precedenti al Giorno 1 o vaccinazione pianificata con vaccini vivi durante lo studio.
12. Partecipazione a qualsiasi altro studio sui farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 volte il t1/2 del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del Giorno 1.
13. Uso di aspirina o altri agenti antipiastrinici e anticoagulanti incluso il warfarin nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1.
14. Ha ricevuto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti (p. es., preparazioni erboristiche, prodotti alimentari) noti per essere inibitori/induttori di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o CYP1A2 nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 e per la durata dello studio fino a la visita EOT (Giorno 29). L'uso di MTX, come descritto nel criterio di inclusione n. 5, è consentito.
15. Uso di preparati a base di erbe (inclusi alimenti o bevande contenenti preparati a base di erbe), integratori alimentari o farmaci naturali entro 14 giorni dal giorno 1.
16. Ha ricevuto midazolam e/o omeprazolo (o esomeprazolo) entro 14 giorni dal giorno 1.
17. Assunzione eccessiva di caffeina (più di 5 tazze di caffè o equivalente al giorno) e incapacità di astenersi da bevande e cibi contenenti caffeina nei 2 giorni precedenti la somministrazione di ogni cocktail e durante il ricovero (dal giorno -1 al giorno 2 e dal giorno 21 al Giorno 23, rispettivamente).
18. Metabolizzatori lenti di CYP2C9 (genotipo *2/*2, *2/*3, *3/*3) o CYP2C19 (genotipo *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultra rapidi metabolizzatori del CYP2C19 (*17/*17) o elevata sensibilità al warfarin (VKORCI genotipo AA).
19. Precedente partecipazione (arruolata) a questo studio o a un altro studio su OKZ in caso di ricezione di almeno una dose di OKZ.

20. Valori di laboratorio anomali come definito di seguito. Se, secondo l'opinione dello sperimentatore, i risultati di esclusione sono dovuti a un errore di laboratorio oa una condizione transitoria, questi test possono essere ripetuti una volta durante lo screening.

    UN. Livello di creatinina ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) per le femmine o ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) per i maschi.

    B. Livello di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥1,5 × ULN.

    C. Piastrine <150 × 10^9/L (<150.000/mm3).

    D. Conta dei globuli bianchi <3,0 × 10^9/L.

    e. Conta dei neutrofili <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    F. Livello di emoglobina ≤95 g/L.

    G. Livello di emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥8%.

    H. Rapporto normalizzato internazionale sopra l'ULN (intervallo normale: 0,80 o da 0,90 a 1,20, maschi e femmine di tutte le età).

21. Soggetti con concomitante infezione virale da epatite B o C rilevata dagli esami del sangue allo Screening (ad esempio, positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), DNA dell'epatite B (HBV DNA) o anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab)).

    1. HBV DNA da testare solo in soggetti positivi per antigene core anti-epatite B (anti-HBc).
    2. Il soggetto che è positivo per l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) e per l'antiHBc totale ma negativo per HBsAg e HBV DNA, sarà idoneo a uno specialista qualificato (es. epatologo) con conclusione documentata non si sospetta alcun rischio aggiuntivo per il soggetto.
    3. Il soggetto che è positivo per l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) ma negativo per HBsAg e anti-HBc totale, sarà idoneo senza ulteriori consultazioni.
22. Soggetti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

23. Soggetti con:

    1. Presunta o confermata malattia tubercolare attiva in corso (TB) o una storia di malattia tubercolare attiva.
    2. Contatto stretto (vale a dire, condivisione della stessa famiglia o altro ambiente chiuso, come un luogo di ritrovo sociale, posto di lavoro o struttura, per periodi prolungati durante il giorno) con un individuo con tubercolosi attiva entro 1,5 anni prima dello Screening.
    3. Anamnesi di infezione tubercolare latente non trattata (LTBI), indipendentemente dal risultato del test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA) QuantiFERON-TB Gold Plus allo screening.
    4. Risultato IGRA positivo allo Screening. Se indeterminato, l'IGRA può essere ripetuto una volta durante lo Screening. Se c'è un secondo risultato indeterminato, il soggetto sarà escluso.
24. Malignità concomitante o anamnesi di malignità negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma della cervice in situ trattato con successo o carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose trattato con successo non meno di 1 anno prima dello screening [e non più di 3 asportati tumori cutanei non melanoma negli ultimi 5 anni prima dello screening]).
25. Soggetti con una storia di sanguinamento maggiore, tendenze al sanguinamento (come qualsiasi precedente sanguinamento gastrointestinale e recente ulcerazione del tratto gastrointestinale, disturbi congeniti e acquisiti dall'emostasi) o altra predisposizione clinicamente significativa al sanguinamento secondo il giudizio del medico.
26. Soggetti con anamnesi o presenza di gravi condizioni cardiovascolari come ictus, attacco ischemico transitorio o infarto del miocardio nell'anamnesi.
27. Insufficienza cardiaca congestizia non compensata o insufficienza cardiaca di classe III o IV definita dalla classificazione della New York Heart Association.
28. Ipertensione arteriosa non trattata, non controllata o resistente Grado da 2 a 3 (pressione arteriosa sistolica (PA) >160 mm Hg e/o PA diastolica >100 mm Hg, basata sulla media di 3 letture). Se l'ipertensione non è controllata, i soggetti devono essere esclusi e non devono essere sottoposti a un nuovo screening.
29. Diabete mellito non controllato (basato sul giudizio dello sperimentatore).
30. Soggetti con anamnesi o presenza di qualsiasi altro disturbo(i) cardiovascolare, respiratorio, epatico, renale, gastrointestinale, endocrinologico, dermatologico, neurologico, psichiatrico, ematologico o immunologico/immunodeficienza o qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe , a giudizio dello Sperimentatore, controindicare la partecipazione del soggetto allo studio clinico, o clinicamente abbastanza significativo a parere dello Sperimentatore da alterare la disposizione del trattamento in studio, o costituire un possibile fattore di confusione per la valutazione della sicurezza del trattamento in studio..
31. Soggetti con resezione gastrointestinale (GI) (ad es. gastrectomia parziale o totale) che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio.
32. Soggetti con qualsiasi infezione che richieda una terapia anti-infettiva (p. es., terapia antibiotica, antivirale o antimicotica) nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1, o infezione grave o ricorrente con anamnesi di ricovero ospedaliero nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1 o infezione attiva al Giorno 1.
33. Soggetti con evidenza di infezione da herpes zoster disseminata, encefalite da zoster, meningite o altre infezioni da herpes zoster non autolimitanti nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1.
34. - Soggetti con intervento chirurgico pianificato durante lo studio (fino alla visita EOT inclusa, [giorno 29]) o intervento chirurgico ≤4 settimane prima dello screening e da cui il soggetto non si è completamente ripreso, come giudicato dallo sperimentatore.
35. Soggetti con diverticolite o altre condizioni gastrointestinali sintomatiche che potrebbero predisporre il soggetto a perforazioni, inclusi soggetti con una storia di tali condizioni predisponenti (p. es., diverticolite, perforazione gastrointestinale o colite ulcerosa).
36. Storia di abuso cronico di alcol o droghe o consumo di più di 21 unità (soggetti di sesso maschile) o 14 unità (soggetti di sesso femminile) di alcol a settimana (unità = 1 bicchiere di vino [125 ml] = 1 misurino di alcolici = ½ pinta di birra ) come giudicato dall'investigatore.
37. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti lo screening.
38. Soggetti con nota ipersensibilità o controindicazione a qualsiasi componente dei farmaci cocktail o OKZ.
39. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini.

40. Qualsiasi sintomo auto-segnalato di malattia simil-influenzale o COVID-19 nei 14 giorni precedenti lo screening O il giorno 1 secondo la valutazione degli investigatori. I sintomi correlati a COVID-19 includono, ma non sono limitati a:

    UN. Sintomi respiratori (p. es., mal di gola, congestione nasale, secrezione retronasale, respiro sibilante, tosse, dispnea e respiro bronchiale);

    B. Sintomi non respiratori, come sintomi gastrointestinali (p. es., nausea, vomito e diarrea), sintomi neurologici (p. es., anosmia, ageusia, mal di testa), mialgia o affaticamento.

41. Infezione attiva da SARS-CoV-2 confermata dalla reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) o/e sierologia positiva allo screening.
42. Esposizione nota a un individuo con infezione confermata da COVID-19 o SARS-CoV-2 entro 2 settimane prima dello screening O il giorno 1.
43. Storia di infezione da COVID-19 nei 3 mesi precedenti prima del giorno 1 o con malattia grave o critica in assoluto.

Nota: il soggetto può essere iscritto se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:

1. ha avuto un'infezione da COVID-19 non grave o non critica più di 3 mesi prima del giorno 1;
2. completamente guarito secondo le cartelle cliniche ufficiali che dovrebbero essere documentate come documento di origine (lievi sequele dell'infezione precedente come tosse secca, la debolezza dovrebbe essere risolta al momento dello screening);
3. non ci sono preoccupazioni che il soggetto sia contagiato da altri;
4. non ci sono altre linee guida/requisiti locali per quanto riguarda questo gruppo di soggetti.

44. Quei soggetti che sono stati ad alto rischio di esposizione prima dello screening, inclusi ma non limitati a: Contatti stretti di casi confermati di COVID-19, chiunque abbia dovuto autoisolarsi a causa di un membro della famiglia sintomatico, operatori sanitari in prima linea che lavorano in caso di incidente e di emergenza (A&E), terapia intensiva e altre aree ad alto rischio.

45. Individui che attualmente lavorano con un rischio elevato di esposizione a SARS-CoV-2 (ad es. operatori sanitari attivi o personale addetto alla risposta alle emergenze che hanno interazioni dirette con o forniscono assistenza diretta ai pazienti).

46. ​​Gravidanza e allattamento.

47. Altre condizioni mediche o psichiatriche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio potenziale associato alla partecipazione allo studio e alla somministrazione del trattamento in studio, o che possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo il giudizio dello Sperimentatore.

48. Riluttanza o incapacità del soggetto a seguire le procedure delineate nel protocollo.

49. Dipendenti o parenti dello Sponsor, dell'Organizzazione di ricerca a contratto o del personale del centro studi.