Étude chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde pour évaluer l'effet d'une dose unique d'olokizumab sur la pharmacocinétique des substrats pour le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4

Critère d'intégration:

1. Sujets désireux et capables de donner un consentement éclairé volontaire et de signer un formulaire de consentement éclairé (ICF)

2. Les sujets masculins et leurs partenaires féminines et les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de se conformer aux exigences contraceptives de l'étude

   Les sujets féminins en âge de procréer doivent être :

   • Chirurgicalement stérile (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes ou ablation des ovaires et/ou de l'utérus au moins 6 mois avant la première dose), ou

   • Naturellement ménopausée (arrêt spontané des règles) pendant au moins 24 mois consécutifs avant la première dose, avec un taux d'hormone folliculo-stimulante au moment du dépistage ≥ 40 mUI/mL.

3. Indice de masse corporelle de 18 kg/m2 à 29,9 kg/m2, inclus, et poids corporel de 55 kg à 110 kg, inclus, si homme, et de 45 kg à 100 kg, inclus, si femme.
4. Les sujets doivent avoir un diagnostic de PR à l'âge adulte classé par l'American College of Rheumatology/Ligue européenne contre le rhumatisme (ACR/EULAR) 2010 critères de classification révisés pour la PR (Aletaha et al, 2010) pendant au moins 12 semaines avant le dépistage. Si le sujet a déjà été diagnostiqué selon les critères de l'ACR 1987, l'investigateur peut classer le sujet selon l'ACR 2010 rétrospectivement, sur la base des antécédents médicaux et en utilisant les données sources disponibles.

5. Les sujets doivent avoir reçu du méthotrexate (MTX), de la sulfasalazine ou de l'hydroxychloroquine pendant au moins 12 semaines avant le jour 1 et à dose stable pendant au moins 6 semaines avant le jour 1 sans événements indésirables (EI) significatifs. Les doses stables de MTX doivent être de 10 mg à 25 mg par semaine avec de l'acide folique (au moins 5 mg par semaine ou équivalent). Aucun effet secondaire significatif basé sur le jugement de l'investigateur ne doit être observé pendant le traitement par ces agents. Les doses maximales autorisées de sulfasalazine et d'hydroxychloroquine sont :

   1. Sulfasalazine : 3 g par jour
   2. Hydroxychloroquine : 400 mg par jour

   Remarque : Les doses doivent rester stables et ne pas être modifiées entre le moment de la signature de l'ICF et la fin de la période de traitement (EOT, Jour 29).

6. Les sujets doivent avoir une CRP accrue lors du dépistage (de ≥ 1,2 × LSN).
7. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et tout au long de l'étude jusqu'à la fin de l'étude (EOS, jour 161).

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de toute autre arthrite inflammatoire ou maladie inflammatoire systémique (par exemple, la goutte, l'arthrite psoriasique ou réactionnelle, la maladie de Crohn, la maladie de Lyme, l'arthrite juvénile idiopathique ou le lupus érythémateux disséminé). L'arthrose est classée comme une maladie dégénérative plutôt que comme une maladie inflammatoire.
2. Sujets ayant une capacité fonctionnelle de classe III ou IV de Steinbrocker (incapables, en grande partie ou entièrement alités, ou confinés à un fauteuil roulant, avec peu ou pas de soins personnels).
3. Exposition antérieure à tout composé sous licence ou expérimental ciblant directement ou indirectement l'IL-6 ou l'IL-6R dans les 12 mois suivant le jour 1.

4. Traitement avec des ARMM autres que le MTX, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine. Le traitement avec les DMARD suivants n'est pas autorisé pendant la période spécifiée avant le jour 1 :

   1. 4 semaines pour l'azathioprine, la cyclosporine, la chloroquine, l'or, la pénicillamine, la minocycline ou la doxycycline.
   2. 12 semaines pour le léflunomide, sauf si le sujet a terminé la procédure d'élimination suivante au moins 4 semaines avant le jour 1 : cholestyramine à la dose de 8 grammes 3 fois par jour pendant au moins 24 heures ou charbon actif à la dose de 50 grammes 4 fois par jour pendant au moins 24 heures.
   3. 24 semaines pour le cyclophosphamide.
5. Traitement avec toute thérapie de déplétion cellulaire, y compris les anti-clusters de différenciation (CD)20 ou des agents expérimentaux (par exemple, CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 et anti-CD19) à l'exception du rituximab. Le traitement par rituximab n'est pas autorisé dans les 6 mois suivant le jour 1.
6. Traitement avec un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFi) (y compris les biosimilaires expérimentaux proposés ou autorisés) ou tout autre traitement biologique pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde dans les 12 semaines suivant le jour 1.
7. Utilisation de glucocorticoïdes parentéraux ou intra-articulaires dans les 4 semaines précédant le jour 1.
8. Utilisation de glucocorticoïdes oraux supérieurs à 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ou modification de la posologie dans les 4 semaines précédant le jour 1.
9. Utilisation d'indométhacine et de kétorolac ; les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (à l'exception de l'aspirine, voir ci-dessous) doivent être pris à une dose et une voie d'administration stables pendant au moins 2 semaines avant le Jour 1.
10. Sujets féminins en âge de procréer prenant un traitement hormonal substitutif dans les 4 semaines précédant le jour 1.
11. Vaccination avec des vaccins vivants dans les 6 semaines précédant le jour 1 ou vaccination planifiée avec des vaccins vivants pendant l'étude.
12. Participation à toute autre étude de médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 fois la t1/2 du médicament expérimental, selon la plus longue des deux, avant le jour 1.
13. Utilisation d'aspirine ou d'autres agents antiplaquettaires et anticoagulants, y compris la warfarine dans les 4 semaines précédant le jour 1.
14. A reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits (p. la visite EOT (jour 29). L'utilisation de MTX, telle que décrite dans le critère d'inclusion n° 5, est autorisée.
15. Utilisation de toute préparation à base de plantes (y compris des aliments ou des boissons contenant des préparations à base de plantes), des compléments alimentaires ou des médicaments naturels dans les 14 jours suivant le jour 1.
16. A reçu du midazolam et/ou de l'oméprazole (ou de l'ésoméprazole) dans les 14 jours suivant le jour 1.
17. Consommation excessive de caféine (plus de 5 tasses de café ou équivalent par jour) et incapacité à s'abstenir de boissons et d'aliments contenant de la caféine à partir de 2 jours avant chaque administration de cocktail et pendant l'hospitalisation (Jour -1 à Jour 2 et Jour 21 à Jour 23, respectivement).
18. Métaboliseurs lents du CYP2C9 (génotype *2/*2, *2/*3, *3/*3) ou CYP2C19 (génotype *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultra-rapide métaboliseurs du CYP2C19 (*17/*17), ou une sensibilité élevée à la warfarine (VKORCI génotype AA).
19. Participation antérieure (inscrite) à cette étude ou à une autre étude d'OKZ en cas de réception d'au moins une dose d'OKZ.

20. Valeurs de laboratoire anormales telles que définies ci-dessous. Si, de l'avis de l'investigateur, les résultats d'exclusion sont dus à une erreur de laboratoire ou à une condition transitoire, ces tests peuvent être répétés une fois pendant le dépistage.

    un. Niveau de créatinine ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) pour les femmes ou ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) pour les hommes.

    b. Niveau d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) ≥ 1,5 × LSN.

    c. Plaquettes <150 × 10^9/L (<150 000/mm3).

    d. Nombre de globules blancs <3,0 × 10^9/L.

    e. Numération des neutrophiles <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    F. Taux d'hémoglobine ≤95 g/L.

    g. Taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≥8 %.

    h. Rapport international normalisé au-dessus de la LSN (Plage normale : 0,80 ou 0,90 à 1,20, hommes et femmes de tous âges).

21. Sujets présentant une infection virale concomitante par l'hépatite B ou C détectée par des tests sanguins lors du dépistage (par exemple, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), l'ADN de l'hépatite B (ADN du VHB) ou l'anticorps du virus de l'hépatite C (Ac VHC)).

    1. L'ADN du VHB doit être testé uniquement chez les sujets positifs à l'antigène central de l'hépatite B (anti-HBc).
    2. Le sujet qui est positif pour l'anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBs) et l'antiHBc total mais négatif pour l'HBsAg et l'ADN du VHB, sera éligible sur spécialiste qualifié (c'est-à-dire hépatologue) consultation avec conclusion documentée aucun risque supplémentaire n'est suspecté pour le sujet.
    3. Le sujet qui est positif pour les anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBs) mais négatif pour l'HBsAg et l'anti-HBc total, sera éligible sans consultation supplémentaire.
22. Sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

23. Sujets avec :

    1. Tuberculose (TB) active actuelle suspectée ou confirmée ou antécédents de tuberculose active.
    2. Contact étroit (c'est-à-dire, partage du même foyer ou d'un autre environnement clos, tel qu'un lieu de rassemblement social, un lieu de travail ou une installation, pendant de longues périodes pendant la journée) avec une personne atteinte de tuberculose active dans les 1,5 ans précédant le dépistage.
    3. Antécédents d'infection tuberculeuse latente non traitée (LTBI), quel que soit le résultat du test de libération d'interféron gamma QuantiFERON-TB Gold Plus (TLIG) lors du dépistage.
    4. Résultat TLIG positif lors du dépistage. S'il est indéterminé, le TLIG peut être répété une fois pendant le dépistage. S'il y a un deuxième résultat indéterminé, le sujet sera exclu.
24. Malignité concomitante ou antécédents de malignité au cours des 5 dernières années (à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus in situ traité avec succès ou d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde traité avec succès au moins 1 an avant le dépistage [et pas plus de 3 excisés cancers de la peau autres que le mélanome au cours des 5 dernières années précédant le dépistage]).
25. Sujets ayant des antécédents de saignements majeurs, des tendances aux saignements (tels que tout saignement gastro-intestinal antérieur et ulcération récente de la voie gastro-intestinale, troubles congénitaux et acquis par hémostase), ou toute autre prédisposition cliniquement significative aux saignements selon le jugement du médecin.
26. Sujets ayant des antécédents ou la présence de maladies cardiovasculaires graves telles qu'un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire ou un infarctus du myocarde dans les antécédents médicaux.
27. Insuffisance cardiaque congestive non compensée ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV définie par la classification de la New York Heart Association.
28. Hypertension artérielle non traitée, non contrôlée ou résistante Grade 2 à 3 (pression artérielle systolique (TA) > 160 mm Hg et/ou TA diastolique > 100 mm Hg, basée sur la moyenne de 3 lectures). Si l'hypertension n'est pas contrôlée, les sujets doivent être exclus et ne pas être autorisés à subir un nouveau dépistage.
29. Diabète sucré non contrôlé (basé sur le jugement de l'investigateur).
30. Sujets ayant des antécédents ou la présence de tout autre trouble cardiovasculaire, respiratoire, hépatique, rénal, gastro-intestinal, endocrinologique, dermatologique, neurologique, psychiatrique, hématologique ou immunologique/immunodéficitaire ou de toute autre affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui , de l'avis de l'investigateur, contre-indiquent la participation du sujet à l'étude clinique, ou sont suffisamment significatives sur le plan clinique de l'avis de l'investigateur pour modifier la disposition du traitement à l'étude, ou constituent un facteur de confusion possible pour l'évaluation de l'innocuité du traitement à l'étude.
31. Sujets ayant subi une résection gastro-intestinale (GI) (par exemple, une gastrectomie partielle ou totale) susceptible d'interférer avec l'absorption du traitement à l'étude.
32. - Sujets présentant une infection nécessitant un traitement anti-infectieux (par exemple, un traitement antibiotique, antiviral ou antifongique) dans les 4 semaines précédant le jour 1, ou une infection grave ou récurrente avec des antécédents d'hospitalisation dans les 6 mois précédant le jour 1 ou une infection active au Jour 1.
33. - Sujets présentant des signes d'infection disséminée par le zona, d'encéphalite à zona, de méningite ou d'autres infections à zona non spontanément résolutives au cours des 6 mois précédant le jour 1.
34. Sujets avec chirurgie planifiée pendant l'étude (jusqu'à et y compris la visite EOT, [jour 29]) ou chirurgie ≤ 4 semaines avant le dépistage et dont le sujet ne s'est pas complètement rétabli, à en juger par l'investigateur.
35. Sujets atteints de diverticulite ou d'autres affections gastro-intestinales symptomatiques susceptibles de prédisposer le sujet aux perforations, y compris les sujets ayant des antécédents de telles affections prédisposantes (par exemple, diverticulite, perforation gastro-intestinale ou colite ulcéreuse).
36. Antécédents d'abus chronique d'alcool ou de drogues ou consommation de plus de 21 unités (sujets masculins) ou 14 unités (sujets féminins) d'alcool par semaine (unité = 1 verre de vin [125 ml] = 1 mesure de spiritueux = ½ pinte de bière ) tel que jugé par l'enquêteur.
37. Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine au cours des 3 mois précédant le dépistage.
38. Sujets présentant une hypersensibilité connue ou une contre-indication à l'un des composants du cocktail médicamenteux ou de l'OKZ.
39. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humains, humanisés ou murins.

40. Tout symptôme autodéclaré de maladie de type grippal ou de type COVID-19 dans les 14 jours précédant le dépistage OU le jour 1 selon l'évaluation des enquêteurs. Les symptômes liés au COVID-19 incluent, mais ne sont pas limités à :

    un. Symptômes respiratoires (p. ex., mal de gorge, congestion nasale, écoulement post-nasal, respiration sifflante, toux, dyspnée et bruits respiratoires bronchiques) ;

    b. Symptômes non respiratoires, tels que symptômes gastro-intestinaux (p. ex., nausées, vomissements et diarrhée), symptômes neurologiques (p. ex., anosmie, agueusie, céphalées), myalgie ou fatigue.

41. Infection active par le SRAS-CoV-2 confirmée par la réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) ou/et une sérologie positive lors du dépistage.
42. Exposition connue à une personne avec une infection confirmée au COVID-19 ou au SRAS-CoV-2 dans les 2 semaines précédant le dépistage OU le jour 1.
43. Antécédents d'infection au COVID-19 au cours des 3 mois précédant le jour 1 ou avec une maladie grave ou grave.

Remarque : Le sujet peut être inscrit si tous les critères suivants sont remplis :

1. avait une infection COVID-19 non grave ou non critique plus de 3 mois avant le jour 1 ;
2. complètement récupéré selon les dossiers médicaux officiels qui doivent être documentés en tant que document source (séquelles légères de l'infection précédente telles que toux sèche, la faiblesse doit être résolue au moment du dépistage);
3. il n'y a aucune inquiétude que le sujet soit une infection pour les autres ;
4. il n'y a pas d'autres directives/exigences locales concernant ce groupe de sujets.

44. Les sujets qui ont été à haut risque d'exposition avant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter : les contacts étroits des cas confirmés de COVID-19, toute personne qui a dû s'isoler en raison d'un membre symptomatique du ménage, les professionnels de la santé de première ligne travaillant dans un accident et urgence (A&E), soins intensifs et autres zones à haut risque.

45. Les personnes travaillant actuellement avec un risque élevé d'exposition au SRAS-CoV-2 (par exemple, les travailleurs de la santé actifs ou le personnel d'intervention d'urgence ayant des interactions directes avec ou fournissant des soins directs aux patients).

46. ​​Grossesse et allaitement.

47. Autres conditions médicales ou psychiatriques ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque potentiel associé à la participation à l'étude et à l'administration du traitement à l'étude, ou qui peuvent affecter l'interprétation des résultats de l'étude et, selon le jugement de l'investigateur.

48. La réticence ou l'incapacité du sujet à suivre les procédures décrites dans le protocole.

49. Employés ou parents du commanditaire, de l'organisme de recherche sous contrat ou du personnel du centre d'étude.