Tutkimus nivelreumapotilailla arvioidakseen kerta-annoksen olokitsumabi vaikutusta CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-substraattien farmakokinetiikkaan

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka haluavat ja voivat antaa vapaaehtoisen tietoon perustuvan suostumuksen ja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen (ICF)

2. Miesten ja heidän naispuolisten kumppanien sekä hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on suostuttava noudattamaan tutkimuksen ehkäisyvaatimuksia

   Naishenkilöiden, jotka eivät ole raskaana, tulee olla:

   • Kirurgisesti steriili (esim. molempien munanjohtimien ligaatio tai molempien munasarjojen ja/tai kohdun poistaminen vähintään 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta), tai

   • Luonnollisesti postmenopausaalinen (kuukautisten spontaani lopettaminen) vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan ennen ensimmäistä annosta, follikkelia stimuloivan hormonin pitoisuus seulonnassa ≥40 mIU/ml.

3. Painoindeksi 18 kg/m2 – 29,9 kg/m2 mukaan lukien ja ruumiinpaino 55–110 kg, jos mies on, ja 45–100 kg, jos nainen.
4. Koehenkilöillä on oltava American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) vuoden 2010 tarkistetun nivelreuman luokituskriteerien (Aletaha et al, 2010) luokittelema aikuisiän nivelreuman diagnoosi vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa. Jos tutkittavalla on aiemmin diagnosoitu ACR 1987 -kriteerien mukaan, tutkija voi luokitella potilaan ACR 2010:n mukaan takautuvasti sairaushistorian perusteella ja käytettävissä olevien lähdetietojen perusteella.

5. Potilaiden on täytynyt saada metotreksaattia (MTX), sulfasalatsiinia tai hydroksiklorokiinia vähintään 12 viikon ajan ennen päivää 1 ja vakaana annoksena vähintään 6 viikkoa ennen päivää 1 ilman merkittäviä haittavaikutuksia (AE). Vakaiden MTX-annosten tulee olla 10–25 mg viikoittain foolihapon kanssa (vähintään 5 mg viikoittain tai vastaava). Mitään merkittäviä sivuvaikutuksia, jotka perustuvat tutkijan harkintaan, ei pitäisi havaita näiden aineiden hoidon aikana. Sulfasalatsiinin ja hydroksiklorokiinin suurimmat sallitut annokset ovat:

   1. Sulfasalatsiini: 3 g päivässä
   2. Hydroksiklorokiini: 400 mg päivässä

   Huomautus: Annosten tulee pysyä vakaina, eikä niitä saa muuttaa ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta hoitojakson loppuun (EOT, päivä 29).

6. Koehenkilöillä on oltava kohonnut CRP seulonnassa (≥1,2 × ULN).
7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja koko tutkimuksen ajan tutkimuksen loppuun asti (EOS, päivä 161).

Poissulkemiskriteerit:

1. Minkä tahansa muun tulehduksellisen niveltulehduksen tai systeemisen tulehdussairauden (esim. kihti, psoriaattinen tai reaktiivinen niveltulehdus, Crohnin tauti, Lymen tauti, juveniili idiopaattinen niveltulehdus tai systeeminen lupus erythematosus) diagnoosi. Nivelrikko luokitellaan rappeuttavaksi sairaudeksi eikä tulehdukselliseksi sairaudeksi.
2. Koehenkilöt, joilla on Steinbrocker-luokan III tai IV toimintakyky (työkyvyttömiä, suurelta osin tai kokonaan sänkyyn majoittuneita tai pyörätuoliin rajoittuneita, itsehoitoa vain vähän tai ei ollenkaan).
3. Aiempi altistuminen mille tahansa lisensoidulle tai tutkittavalle yhdisteelle, joka kohdistuu suoraan tai epäsuorasti IL-6:een tai IL-6R:ään 12 kuukauden sisällä päivästä 1.

4. Hoito muilla DMARD-lääkkeillä kuin MTX:llä, hydroksiklorokiinilla tai sulfasalatsiinilla. Hoito seuraavilla DMARD-lääkkeillä ei ole sallittu määritetyn ajanjakson aikana ennen päivää 1:

   1. 4 viikkoa atsatiopriinille, syklosporiinille, klorokiinille, kullalle, penisillamiinille, minosykliinille tai doksisykliinille.
   2. 12 viikkoa leflunomidille, ellei koehenkilö ole suorittanut seuraavaa eliminaatiomenettelyä vähintään 4 viikkoa ennen päivää 1: Kolestyramiini annoksella 8 grammaa 3 kertaa vuorokaudessa vähintään 24 tunnin ajan tai aktiivihiili annoksena 50 grammaa 4 kertaa päivässä vähintään 24 tunnin ajan.
   3. 24 viikkoa syklofosfamidille.
5. Hoito millä tahansa soluja tuhoavilla hoidoilla, mukaan lukien erilaistumisklusterin (CD) 20 vastaiset aineet tai tutkimusaineet (esim. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 ja anti-CD19) rituksimabia lukuun ottamatta. Rituksimabihoitoa ei sallita kuuden kuukauden sisällä ensimmäisestä päivästä.
6. Hoito tuumorinekroositekijä alfa-inhibiittorilla (TNFi) (mukaan lukien tutkimuksessa ehdotetut tai lisensoidut biosimilarit) tai mikä tahansa muu biologinen hoito nivelreuman hoitoon 12 viikon kuluessa päivästä 1.
7. Parenteraalisten tai nivelensisäisten glukokortikoidien käyttö 4 viikon sisällä ennen päivää 1.
8. Suun kautta otettavien glukokortikoidien käyttö yli 10 mg/vrk prednisonia (tai vastaavaa) tai annoksen muuttaminen 4 viikon sisällä ennen päivää 1.
9. Indometasiinin ja ketorolakin käyttö; muita ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeitä) (lukuun ottamatta aspiriinia, katso alla) tulee ottaa vakaalla annoksella ja antoreitillä vähintään 2 viikon ajan ennen päivää 1.
10. Naishenkilöt, jotka eivät voi tulla raskaaksi, saavat hormonikorvaushoitoa 4 viikon sisällä ennen päivää 1.
11. Rokotus elävillä rokotteilla 6 viikkoa ennen päivää 1 tai suunniteltu rokotus elävillä rokotteilla tutkimuksen aikana.
12. Osallistuminen mihin tahansa muuhun lääketutkimukseen 30 päivän sisällä tai 5 kertaa tutkimuslääkkeen t1/2, sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen päivää 1.
13. Aspiriinin tai muiden verihiutaleiden ja antikoagulanttien, mukaan lukien varfariinin, käyttö 4 viikkoa ennen päivää 1.
14. on saanut mitä tahansa resepti- tai reseptilääkkeitä tai muita tuotteita (esim. kasviperäisiä valmisteita, elintarvikkeita), joiden tiedetään olevan CYP3A4:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n tai CYP1A2:n estäjiä/indusoijia 4 viikon aikana ennen päivää 1 ja tutkimuksen keston ajan enintään EOT-vierailu (päivä 29). MTX:n käyttö sisällyttämiskriteerissä #5 kuvatulla tavalla on sallittua.
15. Kaikkien yrttivalmisteiden (mukaan lukien kasviperäisiä valmisteita sisältävien ruokien tai juomien), ravintolisien tai luontaisten lääkkeiden käyttö 14 päivän kuluessa päivästä 1.
16. on saanut midatsolaamia ja/tai omepratsolia (tai esomepratsolia) 14 päivän kuluessa päivästä 1.
17. Liiallinen kofeiinin saanti (yli 5 kupillista kahvia tai vastaavaa päivässä) ja kyvyttömyys pidättäytyä kofeiinia sisältävistä juomista ja ruoista 2 päivää ennen jokaista cocktail-antoa ja sairaalahoidossa (päivä -1 - päivä 2 ja päivä 21 - päivä 23).
18. CYP2C9:n (genotyyppi *2/*2, *2/*3, *3/*3) tai CYP2C19:n (genotyyppi *2/*2, *2/*3, *3/*3) huonot metaboloijat, erittäin nopeat CYP2C19:n metaboloijat (*17/*17) tai korkea herkkyys varfariinille (VKORCI-genotyyppi AA).
19. Aikaisempi osallistuminen (ilmoittautunut) tähän tutkimukseen tai toiseen OKZ-tutkimukseen, jos olet saanut vähintään yhden OKZ-annoksen.

20. Poikkeavat laboratorioarvot, kuten alla on määritelty. Jos tutkijan mielestä poissulkevat tulokset johtuvat laboratoriovirheestä tai tilapäisestä tilasta, nämä testit voidaan toistaa kerran seulonnan aikana.

    a. Kreatiniinitaso ≥1,5 mg/dl (132 µmol/L) naisilla tai ≥2,0 mg/dl (177 µmol/l) miehillä.

    b. Alaniiniaminotransferaasin (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasin (AST) taso ≥1,5 × ULN.

    c. Verihiutaleet <150 × 10^9/l (<150 000/mm3).

    d. Valkosolujen määrä <3,0 × 10^9/l.

    e. Neutrofiilien määrä <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    f. Hemoglobiinitaso ≤95 g/l.

    g. Glykosyloidun hemoglobiinin (HbA1c) taso ≥8 %.

    h. Kansainvälinen normalisoitu suhde ULN:n yläpuolelle (normaalialue: 0,80 tai 0,90–1,20, kaiken ikäiset miehet ja naiset).

21. Potilaat, joilla on samanaikainen virushepatiitti B- tai C -infektio, joka on todettu seulonnan yhteydessä tehdyillä verikokeilla (esim. positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti B DNA:lle (HBV DNA) tai hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle (HCV Ab)).

    1. HBV-DNA testataan vain hepatiitti B -ydinantigeenin (anti-HBc) positiivisilla koehenkilöillä.
    2. Koehenkilö, joka on positiivinen hepatiitti B:n pintavasta-aineelle (anti-HBs) ja kokonaisantiHBc:lle, mutta negatiivinen HBsAg:lle ja HBV DNA:lle, on kelvollinen pätevän asiantuntijan (ts. hepatologi) konsultaatio dokumentoidun päätelmän kanssa, tutkittavalle ei epäillä lisäriskiä.
    3. Koehenkilö, joka on positiivinen hepatiitti B:n pintavasta-aineelle (anti-HBs) mutta negatiivinen HBsAg:lle ja kokonaisanti-HBc:lle, on kelvollinen ilman lisäkonsultaatiota.
22. Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

23. Aiheet:

    1. Epäilty tai vahvistettu nykyinen aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai aiemmin ollut aktiivinen tuberkuloosi.
    2. Läheinen yhteys (eli jakaminen samassa kotitaloudessa tai muussa suljetussa ympäristössä, kuten sosiaalinen kokoontumispaikka, työpaikka tai laitos, pitkiä aikoja päivän aikana) aktiivista tuberkuloosia sairastavan henkilön kanssa 1,5 vuoden sisällä ennen seulontaa.
    3. Aiempi hoitamaton latentti tuberkuloosiinfektio (LTBI), riippumatta QuantiFERON-TB Gold Plus -interferoni-gamma-vapautumistestin (IGRA) tuloksesta seulonnassa.
    4. Positiivinen IGRA-tulos seulonnassa. Jos IGRA on epämääräinen, se voidaan toistaa kerran seulonnan aikana. Jos on toinen epämääräinen tulos, kohde suljetaan pois.
24. Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai aiemmin ollut pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana (lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettua kohdunkaulan syöpää in situ tai onnistuneesti hoidettua tyvisolusyöpää tai okasolusyöpää vähintään 1 vuosi ennen seulontaa [ja enintään 3 leikattua ei-melanoomaiset ihosyövät viimeisen 5 vuoden aikana ennen seulontaa]).
25. Potilaat, joilla on ollut suuri verenvuoto, verenvuototaipumus (kuten mikä tahansa aikaisempi maha-suolikanavan verenvuoto ja äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, synnynnäiset ja hankitut hemostaasin aiheuttamat häiriöt) tai muu kliinisesti merkittävä alttius verenvuodolle lääkärin arvion mukaan.
26. Potilaat, joilla on tai on ollut vaikeita sydän- ja verisuonisairauksia, kuten aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai sydäninfarkti.
27. Kompensoimaton sydämen vajaatoiminta tai luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokituksen mukaan.
28. Hoitamaton, hallitsematon tai vastustuskykyinen valtimoverenpaine, aste 2–3 (systolinen verenpaine (BP) > 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mm Hg, perustuen 3 lukeman keskiarvoon). Jos kohonnutta verenpainetta ei saada hallintaan, koehenkilöt tulee sulkea pois, eikä niitä saa sallia uudelleenseulontaan.
29. Hallitsematon diabetes mellitus (tutkijan arvion perusteella).
30. Potilaat, joilla on anamneesissa tai esiintynyt muita sydän- ja verisuoni-, hengitystie-, maksa-, munuais-, maha-suolikanavan, endokrinologisia, dermatologisia, neurologisia, psykiatrisia, hematologisia tai immunologisia/immuunipuutoshäiriöitä tai muita samanaikaisia ​​vakavia ja/tai hallitsemattomia lääketieteellisiä sairauksia, jotka , tutkijan näkemyksen mukaan vasta-aiheinen koehenkilön osallistuminen kliiniseen tutkimukseen tai tutkijan mielestä kliinisesti niin merkittävä, että se muuttaa tutkimushoidon suuntaa, tai muodostaa mahdollisen hämmentävän tekijän tutkimushoidon turvallisuuden arvioinnissa.
31. Koehenkilöt, joilla on maha-suolikanavan (GI) resektio (esim. osittainen tai täydellinen gastrektomia), jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimushoidon imeytymistä.
32. Potilaat, joilla on mikä tahansa infektio, joka vaatii anti-infektiivistä hoitoa (esim. antibiootti-, virus- tai sienihoitoa) 4 viikkoa ennen päivää 1, tai vakava tai toistuva infektio, joka on ollut sairaalahoidossa 6 kuukauden aikana ennen päivää 1 tai aktiivinen infektio päivänä 1.
33. Potilaat, joilla on merkkejä levinneestä herpes zoster -infektiosta, zoster enkefaliitista, aivokalvontulehduksesta tai muista ei-rajoittuvista herpes zoster -infektioista 6 kuukauden aikana ennen päivää 1.
34. Koehenkilöt, joille on suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana (EOT-käyntiin [päivä 29] asti) tai leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen seulontaa ja joista kohde ei ole täysin toipunut, tutkijan arvioiden mukaan.
35. Potilaat, joilla on divertikuliitti tai muu oireellinen ruoansulatuskanavan sairaus, joka saattaa altistaa potilaan perforaatioille, mukaan lukien henkilöt, joilla on ollut tällaisia ​​alttiita sairauksia (esim. divertikuliitti, maha-suolikanavan perforaatio tai haavainen paksusuolitulehdus).
36. Krooninen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai yli 21 yksikköä (naishenkilöt) tai 14 yksikköä (naishenkilöt) alkoholia viikossa (yksikkö = 1 lasillinen viiniä [125 ml] = 1 annos alkoholia = ½ tuoppi olutta) ) tutkijan arvioiden mukaan.
37. Nykyiset tupakoitsijat tai ne, jotka ovat polttaneet tai käyttäneet nikotiinituotteita viimeisten 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
38. Potilaat, joilla on tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe cocktaillääkkeiden tai OKZ:n jollekin aineosalle.
39. Aiemmin vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita ihmisen, humanisoidun tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille.

40. Kaikki itse ilmoittamat oireet influenssan kaltaisesta tai COVID-19:n kaltaisesta sairaudesta seulontaa edeltäneiden 14 päivän aikana TAI päivää 1 tutkijoiden arvion mukaan. COVID-19:aan liittyviä oireita ovat, mutta eivät rajoitu niihin:

    a. Hengityselinten oireet (esim. kurkkukipu, nenän tukkoisuus, nenän jälkeinen vuoto, hengityksen vinkuminen, yskä, hengenahdistus ja keuhkoputken hengitysäänet);

    b. Ei-hengitysoireet, kuten maha-suolikanavan oireet (esim. pahoinvointi, oksentelu ja ripuli), neurologiset oireet (esim. anosmia, ageusia, päänsärky), lihaskipu tai väsymys.

41. Aktiivinen SARS-CoV-2-infektio, joka on vahvistettu käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktiolla (RT-PCR) ja/tai positiivisella serologialla seulonnassa.
42. Tiedossa oleva altistuminen henkilölle, jolla on vahvistettu COVID-19- tai SARS-CoV-2-infektio, 2 viikon sisällä ennen seulonta TAI päivää 1.
43. Aiempi COVID-19-infektio viimeisten 3 kuukauden aikana ennen päivää 1 tai vakavan tai vakavan sairauden aikana.

Huomautus: Aiheeseen voi ilmoittautua, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. hänellä oli ei-vakava tai ei-kriittinen COVID-19-infektio yli 3 kuukautta ennen päivää 1;
2. täysin toipunut virallisten sairauskertomusten mukaisesti, jotka tulee dokumentoida lähdeasiakirjana (lievät aiemman infektion jälkiseuraukset, kuten kuiva yskä, heikkouden tulisi olla ratkaistu seulontaan mennessä);
3. ei ole mitään huolia siitä, että aihe on muiden infektioita;
4. tälle aiheryhmälle ei ole muita paikallisia ohjeita/vaatimuksia.

44. Koehenkilöt, joilla on ollut suuri altistumisriski ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: vahvistettujen COVID-19-tapausten läheiset kontaktit, kaikki, jotka joutuivat eristäytymään oireellisen perheenjäsenen vuoksi, onnettomuudessa työskentelevät etulinjan terveydenhuollon ammattilaiset ja hätätilanteessa (A&E), teho-osastolla ja muilla korkeamman riskin alueilla.

45. Henkilöt, jotka työskentelevät tällä hetkellä suurella riskillä altistua SARS-CoV-2:lle (esim. aktiiviset terveydenhuollon työntekijät tai hätäapuhenkilöstö, joka on suorassa vuorovaikutuksessa potilaiden kanssa tai tarjoaa heille suoraa hoitoa).

46. ​​Raskaus ja imetys.

47. Muut lääketieteelliset tai psykiatriset tilat tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen ja tutkimushoidon antamiseen liittyvää mahdollista riskiä tai jotka voivat vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan ja tutkijan arvion mukaan.

48. Tutkittavan haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa protokollassa esitettyjä menettelyjä.

49. Sponsorin, sopimustutkimusorganisaation tai opintokeskuksen henkilöstön työntekijät tai omaiset.