Studie na pacientech s revmatoidní artritidou k vyhodnocení účinku jedné dávky olokizumabu na farmakokinetiku substrátů pro CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty ochotné a schopné poskytnout dobrovolný informovaný souhlas a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF)

2. Muži a jejich partnerky a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků pro studii.

   Ženskými subjekty, které neplodí děti, musí být:

   • Chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů nebo odstranění obou vaječníků a/nebo dělohy alespoň 6 měsíců před prvním podáním dávky), nebo

   • Přirozeně postmenopauzální (spontánní ukončení menstruace) po dobu nejméně 24 po sobě jdoucích měsíců před první dávkou, s hladinou folikuly stimulujícího hormonu při screeningu ≥40 mIU/ml.

3. Index tělesné hmotnosti od 18 kg/m2 do 29,9 kg/m2 včetně a tělesná hmotnost od 55 kg do 110 kg včetně u mužů a od 45 kg do 100 kg včetně u žen.
4. Subjekty musí mít diagnózu RA s nástupem v dospělosti klasifikovanou Americkou College of Rheumatology/Evropskou ligou proti revmatismu (ACR/EULAR) 2010 revidovanými klasifikačními kritérii pro RA (Aletaha et al, 2010) alespoň 12 týdnů před screeningem. Pokud byl subjekt dříve diagnostikován podle kritérií ACR 1987, zkoušející může subjekt klasifikovat podle ACR 2010 retrospektivně na základě anamnézy a pomocí dostupných zdrojových dat.

5. Subjekty musí dostávat methotrexát (MTX), sulfasalazin nebo hydroxychlorochin po dobu alespoň 12 týdnů před 1. dnem a ve stabilní dávce po dobu alespoň 6 týdnů před 1. dnem bez významných nežádoucích příhod (AE). Stabilní dávky MTX by měly být 10 mg až 25 mg týdně s kyselinou listovou (nejméně 5 mg týdně nebo ekvivalent). Během léčby těmito látkami by na základě úsudku zkoušejícího neměly být pozorovány žádné významné vedlejší účinky. Maximální povolené dávky sulfasalazinu a hydroxychlorochinu jsou:

   1. Sulfasalazin: 3 g denně
   2. Hydroxychlorochin: 400 mg denně

   Poznámka: Dávky by měly zůstat stabilní a neměly by být měněny od okamžiku podepsání ICF do konce období léčby (EOT, den 29).

6. Subjekty musí mít zvýšené CRP při screeningu (≥1,2 × ULN).
7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a během studie až do konce studie (EOS, den 161).

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza jakékoli jiné zánětlivé artritidy nebo systémového zánětlivého onemocnění (např. dna, psoriatická nebo reaktivní artritida, Crohnova choroba, lymská choroba, juvenilní idiopatická artritida nebo systémový lupus erythematodes). Osteoartritida je klasifikována spíše jako degenerativní onemocnění než jako zánětlivé onemocnění.
2. Subjekty s funkční kapacitou Steinbrocker třídy III nebo IV (nezpůsobilé, z velké části nebo zcela upoutané na lůžko nebo upoutané na invalidní vozík, s malou nebo žádnou vlastní péčí).
3. Před vystavením jakékoli licencované nebo zkoušené sloučenině přímo nebo nepřímo zacílené na IL-6 nebo IL-6R během 12 měsíců ode dne 1.

4. Léčba jinými DMARD než MTX, hydroxychlorochin nebo sulfasalazin. Léčba následujícími DMARD není povolena ve specifikovaném časovém období před 1. dnem:

   1. 4 týdny pro azathioprin, cyklosporin, chlorochin, zlato, penicilamin, minocyklin nebo doxycyklin.
   2. 12 týdnů pro leflunomid, pokud subjekt nedokončí následující eliminační postup alespoň 4 týdny před 1. dnem: Cholestyramin v dávce 8 gramů 3krát denně po dobu alespoň 24 hodin nebo aktivní uhlí v dávce 50 gramů 4krát denně po dobu alespoň 24 hodin.
   3. 24 týdnů pro cyklofosfamid.
5. Léčba jakoukoli buněčnou deplecí včetně anti-shlukové diferenciace (CD)20 nebo zkoumaných látek (např. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 a anti-CD19) s výjimkou rituximabu. Léčba rituximabem není povolena během 6 měsíců ode dne 1.
6. Léčba inhibitorem tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFi) (včetně navrhovaných nebo schválených biosimilars) nebo jakoukoli jinou biologickou terapií pro léčbu RA do 12 týdnů ode dne 1.
7. Použití parenterálních nebo intraartikulárních glukokortikoidů během 4 týdnů před 1. dnem.
8. Užívání perorálních glukokortikoidů vyšších než 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo změna dávkování během 4 týdnů před 1. dnem.
9. Použití indometacinu a ketorolaku; jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) (s výjimkou aspirinu, viz níže) musí být užívána ve stabilní dávce a způsobu podání alespoň 2 týdny před 1. dnem.
10. Ženy s potenciálem neplodit děti užívající hormonální substituční terapii během 4 týdnů před 1. dnem.
11. Očkování živými vakcínami během 6 týdnů před 1. dnem nebo plánované očkování živými vakcínami během studie.
12. Účast na jakékoli jiné studii hodnoceného léku do 30 dnů nebo 5násobku t1/2 hodnoceného léku, podle toho, co je delší, před 1. dnem.
13. Užívání aspirinu nebo jiných protidestičkových látek a antikoagulancií včetně warfarinu během 4 týdnů před 1. dnem.
14. Obdržel jakékoli léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty (např. rostlinné přípravky, potravinářské produkty), o kterých je známo, že jsou inhibitory/induktory CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP1A2 během 4 týdnů před 1. dnem a po dobu trvání studie až do návštěva EOT (29. den). Použití MTX, jak je popsáno v kritériu pro zařazení č. 5, je povoleno.
15. Užívání jakýchkoli rostlinných přípravků (včetně potravin nebo nápojů obsahujících rostlinné přípravky), doplňků stravy nebo přírodních léků do 14 dnů od 1. dne.
16. Dostal midazolam a/nebo omeprazol (nebo esomeprazol) do 14 dnů ode dne 1.
17. Nadměrný příjem kofeinu (více než 5 šálků kávy nebo ekvivalentu denně) a neschopnost zdržet se nápojů a potravin obsahujících kofein 2 dny před každým podáním koktejlu a během hospitalizace (den -1 až den 2 a den 21 až Den 23).
18. Špatní metabolizátoři CYP2C9 (genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3) nebo CYP2C19 (genotyp *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultrarychlí metabolizátoři CYP2C19 (*17/*17), nebo vysoká citlivost na warfarin (VKORCI genotyp AA).
19. Předchozí účast (zapsaná) v této studii nebo jiné studii OKZ v případě obdržení alespoň jedné dávky OKZ.

20. Abnormální laboratorní hodnoty, jak je definováno níže. Pokud jsou podle názoru zkoušejícího vylučující výsledky způsobeny laboratorní chybou nebo přechodným stavem, mohou být tyto testy během screeningu jednou zopakovány.

    A. Hladina kreatininu ≥1,5 mg/dl (132 µmol/L) pro ženy nebo ≥2,0 mg/dl (177 µmol/L) pro muže.

    b. Hladina alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) ≥1,5 × ULN.

    C. Krevní destičky <150 × 10^9/L (<150 000/mm3).

    d. Počet bílých krvinek <3,0 × 10^9/l.

    E. Počet neutrofilů <2,0 × 10^9/l (<2000 mm3).

    F. Hladina hemoglobinu ≤95 g/L.

    G. Hladina glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) ≥8 %.

    h. Mezinárodní normalizovaný poměr nad ULN (normální rozmezí: 0,80 nebo 0,90 až 1,20, muži a ženy všech věkových kategorií).

21. Subjekty se současnou virovou infekcí hepatitidy B nebo C zjištěnou krevními testy při Screeningu (např. pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), DNA hepatitidy B (HBV DNA) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab)).

    1. HBV DNA se testuje pouze u subjektů pozitivních na jádrový antigen hepatitidy B (anti-HBc).
    2. Subjekt, který je pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs) a celkový antiHBc, ale negativní na HBsAg a HBV DNA, bude způsobilý u kvalifikovaného specialisty (tj. hepatolog) konzultace s dokumentovaným závěrem není podezření na žádné další riziko pro subjekt.
    3. Subjekt, který je pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs), ale negativní na HBsAg a celkové anti-HBc, bude způsobilý bez další konzultace.
22. Subjekty s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).

23. Předměty s:

    1. Podezření nebo potvrzené současná aktivní tuberkulóza (TBC) nebo aktivní TBC v anamnéze.
    2. Blízký kontakt (tj. sdílení stejné domácnosti nebo jiného uzavřeného prostředí, jako je místo pro společenské setkávání, pracoviště nebo zařízení, po delší dobu během dne) s jedincem s aktivní TBC během 1,5 roku před screeningem.
    3. Anamnéza neléčené latentní TBC infekce (LTBI), bez ohledu na výsledek testu uvolňování interferonu-gama (IGRA) QuantiFERON-TB Gold Plus při screeningu.
    4. Pozitivní výsledek IGRA při screeningu. Je-li neurčitý, lze IGRA během screeningu jednou opakovat. Pokud dojde k druhému neurčitému výsledku, subjekt bude vyloučen.
24. Souběžná malignita nebo malignita v anamnéze během posledních 5 let (s výjimkou úspěšně léčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo úspěšně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nejméně 1 rok před screeningem [a ne více než 3 excize nemelanomové rakoviny kůže během posledních 5 let před screeningem]).
25. Subjekty s anamnézou velkého krvácení, sklony ke krvácení (jako je jakékoli předchozí gastrointestinální krvácení a nedávná ulcerace gastrointestinálního traktu, vrozené a získané poruchy hemostázy) nebo jinou klinicky významnou predispozici ke krvácení podle úsudku lékaře.
26. Subjekty s anamnézou nebo přítomností závažných kardiovaskulárních stavů, jako je mrtvice, přechodný ischemický záchvat nebo infarkt myokardu v anamnéze.
27. Nekompenzované městnavé srdeční selhání nebo srdeční selhání třídy III nebo IV definované klasifikací New York Heart Association.
28. Neléčená, nekontrolovaná nebo rezistentní arteriální hypertenze 2. až 3. stupně (systolický krevní tlak (TK) >160 mm Hg a/nebo diastolický TK >100 mm Hg, na základě průměru ze 3 měření). Pokud není hypertenze kontrolována, subjekty by měly být vyloučeny a neměly by být povoleny rescreeningy.
29. Nekontrolovaný diabetes mellitus (na základě úsudku zkoušejícího).
30. Subjekty s anamnézou nebo přítomností jakékoli jiné kardiovaskulární, respirační, jaterní, ledvinové, gastrointestinální, endokrinologické, dermatologické, neurologické, psychiatrické, hematologické nebo imunologické/imunodeficitní poruchy (poruch) nebo jakéhokoli jiného souběžného závažného a/nebo nekontrolovaného zdravotního stavu, který by mohl podle úsudku zkoušejícího kontraindikují účast subjektu v klinické studii nebo jsou podle názoru zkoušejícího dostatečně klinicky významné, aby změnily dispozici ke studijní léčbě, nebo představují možný matoucí faktor pro posouzení bezpečnosti studijní léčby.
31. Subjekty s gastrointestinální (GI) resekcí (např. částečná nebo úplná gastrektomie) pravděpodobně interferují s absorpcí studované léčby.
32. Subjekty s jakoukoli infekcí vyžadující jakoukoli protiinfekční léčbu (např. antibiotickou, antivirovou nebo antifungální léčbu) během 4 týdnů před 1. dnem nebo vážnou nebo recidivující infekcí s anamnézou hospitalizace během 6 měsíců před 1. dnem nebo aktivní infekci v den 1.
33. Subjekty s prokázanou diseminovanou infekcí herpes zoster, zosterovou encefalitidou, meningitidou nebo jinými neomezenými infekcemi herpes zoster během 6 měsíců před dnem 1.
34. Subjekty s plánovaným chirurgickým zákrokem během studie (až do návštěvy EOT včetně, [den 29]) nebo chirurgickým zákrokem ≤ 4 týdny před screeningem a z nichž se subjekt plně nezotavil, podle posouzení zkoušejícího.
35. Subjekty s divertikulitidou nebo jinými symptomatickými GI stavy, které by mohly predisponovat subjekt k perforacím, včetně subjektů s anamnézou takových predisponujících stavů (např. divertikulitida, perforace GI nebo ulcerózní kolitida).
36. Anamnéza chronického zneužívání alkoholu nebo drog nebo konzumace více než 21 jednotek (muži) nebo 14 jednotek (ženy) alkoholu týdně (jednotka = 1 sklenice vína [125 ml] = 1 odměrka lihovin = ½ půllitru piva ) podle posouzení vyšetřovatele.
37. Současní kuřáci nebo ti, kteří kouřili nebo užívali nikotinové produkty během předchozích 3 měsíců před screeningem.
38. Osoby se známou přecitlivělostí nebo kontraindikací na kteroukoli složku koktejlových léků nebo OKZ.
39. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze.

40. Jakékoli příznaky onemocnění podobné chřipce nebo COVID-19, které sami nahlásili během 14 dnů před screeningem NEBO 1. dnem podle hodnocení vyšetřovatelů. Příznaky související s COVID-19 zahrnují, ale nejsou omezeny na:

    A. Respirační příznaky (např. bolest v krku, ucpaný nos, výtok z nosu, sípání, kašel, dušnost a zvuky průduškového dechu);

    b. Nerespirační příznaky, jako jsou gastrointestinální příznaky (např. nevolnost, zvracení a průjem), neurologické příznaky (např. anosmie, ageusie, bolest hlavy), myalgie nebo únava.

41. Aktivní infekce SARS-CoV-2 potvrzená reverzní transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) nebo/a pozitivní sérologií při screeningu.
42. Známá expozice jedinci s potvrzenou infekcí COVID-19 nebo SARS-CoV-2 během 2 týdnů před screeningem NEBO 1. dnem.
43. Anamnéza infekce COVID-19 v předchozích 3 měsících před 1. dnem nebo se závažným nebo kritickým onemocněním vůbec.

Poznámka: Předmět lze zapsat, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. měl nezávažnou nebo nekritickou infekci COVID-19 více než 3 měsíce před 1. dnem;
2. plně uzdraven podle oficiálních lékařských záznamů, které by měly být zdokumentovány jako zdrojový dokument (mírné následky předchozí infekce, jako je suchý kašel, slabost by měly být vyřešeny do doby screeningu);
3. neexistují žádné obavy, že by subjekt byl infekcí pro ostatní;
4. neexistují žádné další místní směrnice/požadavky týkající se této skupiny subjektů.

44. Subjekty, které byly před screeningem vystaveny vysokému riziku expozice, mimo jiné včetně: Blízkého kontaktu s potvrzenými případy COVID-19, kohokoli, kdo se musel izolovat v důsledku symptomatického člena domácnosti, zdravotnických pracovníků v první linii pracujících při nehodě a pohotovost (A&E), JIP a další oblasti s vyšším rizikem.

45. Jednotlivci, kteří v současné době pracují s vysokým rizikem expozice SARS-CoV-2 (např. aktivní zdravotničtí pracovníci nebo pracovníci záchranné služby, kteří přímo komunikují s pacienty nebo jim poskytují přímou péči).

46. ​​Těhotenství a kojení.

47. Jiné zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit potenciální riziko spojené s účastí ve studii a podáváním studijní léčby nebo které mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího.

48. Neochota nebo neschopnost subjektu dodržovat postupy uvedené v protokolu.

49. Zaměstnanci nebo příbuzní sponzora, smluvní výzkumné organizace nebo personálu studijního centra.