CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、および CYP3A4 の基質の薬物動態に対するオロキズマブの単回投与の効果を評価するための関節リウマチ患者の研究

包含基準:

1. -自発的なインフォームドコンセントを喜んで提供し、インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名できる被験者

2. -男性被験者とその女性パートナー、および出産の可能性のある女性被験者は、研究の避妊要件を順守することに同意する必要があります

   -出産の可能性のない女性被験者は、次の条件を満たす必要があります。

   • 外科的に無菌（つまり 最初の投与の少なくとも6か月前に両側卵管結紮または両方の卵巣および/または子宮の除去)、または

   • スクリーニング時の卵胞刺激ホルモンレベルが≧40 mIU/mL である、初回投与前の少なくとも 24 か月連続した自然閉経後（月経の自然停止）。

3. 体格指数が 18 kg/m2 から 29.9 kg/m2 まで、体重が男性の場合は 55 kg から 110 kg まで、女性の場合は 45 kg から 100 kg まで。
4. 被験者は、スクリーニングの少なくとも 12 週間前に、2010 年に改訂された RA の分類基準 (Aletaha et al, 2010) によって分類された成人発症 RA の診断を受けている必要があります。 被験者が ACR 1987 基準に従って以前に診断された場合、治験責任医師は、病歴に基づいて、利用可能なソースデータを使用して、遡及的に ACR 2010 に従って被験者を分類することができます。

5. 被験者は、メトトレキサート (MTX)、スルファサラジン、またはヒドロキシクロロキンを 1 日目の少なくとも 12 週間前に投与され、1 日目の前の少なくとも 6 週間は安定した用量で重大な有害事象 (AE) が発生していない必要があります。 MTX の安定した用量は、葉酸と一緒に毎週 10 mg から 25 mg (少なくとも毎週 5 mg または同等量) である必要があります。 治験責任医師の判断に基づく重大な副作用は、これらの薬剤による治療中に観察されるべきではありません。 スルファサラジンとヒドロキシクロロキンの最大許容用量は次のとおりです。

   1. スルファサラジン：1日3g
   2. ヒドロキシクロロキン：1日400mg

   注: 投与量は、ICF に署名した時点から治療期間 (EOT、29 日目) の終了まで、安定したままであり、変更されないようにする必要があります。

6. 被験者はスクリーニング時にCRPが上昇している必要があります（1.2×ULN以上）。
7. -出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時および研究終了までの研究全体（EOS、161日目）で妊娠検査が陰性でなければなりません。

除外基準:

1. -他の炎症性関節炎または全身性炎症性疾患の診断（例：痛風、乾癬または反応性関節炎、クローン病、ライム病、若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデス）。 変形性関節症は、炎症性疾患ではなく変性疾患に分類されます。
2. -スタインブロッカークラスIIIまたはIVの機能的能力を持つ被験者（無力、大部分、または完全に寝たきり、または車椅子に限定され、セルフケアがほとんどまたはまったくない）。
3. -1日目から12か月以内に、IL-6またはIL-6Rを直接的または間接的に標的とする認可済みまたは治験中の化合物への以前の曝露。

4. MTX、ヒドロキシクロロキン、またはスルファサラジン以外の DMARD による治療。 次の DMARD による治療は、1 日目より前の指定された期間内に許可されていません。

   1. アザチオプリン、シクロスポリン、クロロキン、金、ペニシラミン、ミノサイクリン、またはドキシサイクリンの場合は 4 週間。
   2. レフルノミドは 12 週間 被験者が 1 日目の少なくとも 4 週間前に以下の除去手順を完了していない場合:少なくとも 24 時間。
   3. シクロホスファミドは24週間。
5. -リツキシマブを除く、抗分化クラスター（CD）20または治験薬（CAMPATH®、抗CD4、抗CD5、抗CD3、および抗CD19など）を含む細胞枯渇療法による治療。 リツキシマブによる治療は、1 日目から 6 か月以内は許可されません。
6. -腫瘍壊死因子アルファ阻害剤（TNFi）による治療（治験的に提案された、または認可されたバイオシミラーを含む）または1日目から12週間以内のRA治療のためのその他の生物学的療法。
7. -1日目の4週間前までの非経口または関節内グルココルチコイドの使用。
8. -1日あたり10 mgを超える経口グルココルチコイドの使用プレドニゾン（または同等）、または1日目の前4週間以内の投与量の変更。
9. インドメタシンとケトロラックの使用;他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）（アスピリンを除く、下記参照）は、1日目の少なくとも2週間前から安定した用量と投与経路で服用する必要があります。
10. -1日目の4週間前までにホルモン補充療法を受けている非出産の可能性のある女性被験者。
11. -1日目の6週間前の生ワクチンによる予防接種、または研究中の生ワクチンによる計画的な予防接種。
12. -30日以内または治験薬のt1 / 2の5倍のいずれか長い方で、1日目より前の他の治験薬研究への参加。
13. -アスピリンまたは他の抗血小板薬およびワルファリンを含む抗凝固薬の使用 1日目の4週間前。
14. -CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、またはCYP1A2の阻害剤/誘導剤であることが知られている処方薬または非処方薬またはその他の製品（例えば、ハーブ製剤、食品）を受け取った 1日目の前の4週間以内および研究期間中EOT (29 日目) 訪問。 包含基準 #5 で説明されているように、MTX の使用は許可されています。
15. 1日目から14日以内のハーブ製剤（ハーブ製剤を含む食品または飲料を含む）、栄養補助食品、または自然薬の使用.
16. 1日目から14日以内にミダゾラムおよび/またはオメプラゾール（またはエソメプラゾール）を投与された.
17. カフェインの過剰摂取（1日あたり5杯以上のコーヒーまたは同等品）、および各カクテル投与の2日前から入院中（-1日目から2日目および21日目からそれぞれ23日目）。
18. CYP2C9 (遺伝子型 *2/*2, *2/*3, *3/*3) または CYP2C19 (遺伝子型 *2/*2, *2/*3, *3/*3) の代謝不良者、超急速CYP2C19 の代謝者 (*17/*17)、またはワルファリンに対する高感受性 (VKORCI 遺伝子型 AA)。
19. -少なくとも1回のOKZ投与を受けた場合、この研究またはOKZの別の研究への以前の参加（登録）。

20. 以下に定義する異常な臨床検査値。 治験責任医師の意見では、除外結果が実験室のエラーまたは一時的な状態によるものである場合、これらの検査はスクリーニング中に 1 回繰り返すことができます。

    a.クレアチニン値が女性で1.5mg/dL以上（132μmol/L）、男性で2.0mg/dL以上（177μmol/L）。

    b. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベル≥1.5×ULN。

    c.血小板 <150 × 10^9/L (<150,000/mm3)。

    d.白血球数 <3.0 × 10^9/L。

    e.好中球数 <2.0 × 10^9/L (<2000 mm3)。

    f. -ヘモグロビンレベル≤95 g/L。

    g. -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）レベルが8％以上。

    h. ULN を超える国際正規化比率 (正常範囲: 0.80 または 0.90 ～ 1.20、すべての年齢の男性と女性)。

21. -スクリーニング時の血液検査で検出された同時ウイルス性B型またはC型肝炎感染の被験者（例、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、B型肝炎DNA（HBV DNA）またはC型肝炎ウイルス抗体（HCV Ab）が陽性）。

    1. -抗B型肝炎コア抗原（抗HBc）陽性の被験者でのみ検査されるHBV DNA。
    2. -B型肝炎表面抗体（抗HBs）および総抗HBcが陽性であるが、HBsAgおよびHBV DNAが陰性である被験者は、資格のある専門家（すなわち 肝臓専門医) 文書化された結論とのコンサルテーションは、被験者にとって追加のリスクが疑われるものではありません.
    3. B型肝炎表面抗体（抗HBs）が陽性であるが、HBsAgおよび総抗HBcが陰性である被験者は、追加の相談なしで適格となります。
22. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染している被験者。

23. 以下の被験者:

    1. -現在の活動性結核（TB）疾患の疑いまたは確認、または活動性結核疾患の病歴。
    2. スクリーニング前の 1.5 年以内に活動性結核患者と密接な接触がある (つまり、同じ家庭、または社交の場、職場、施設などの他の閉鎖環境を 1 日のうちに長時間共有する)。
    3. -QuantiFERON-TBゴールドプラスインターフェロン-ガンマ放出アッセイ（IGRA）に関係なく、未治療の潜在性結核感染（LTBI）の病歴 スクリーニング時の結果。
    4. スクリーニングで陽性のIGRA結果。 不確定な場合、IGRA はスクリーニング中に 1 回繰り返すことができます。 2 回目の不確定な結果がある場合、対象は除外されます。
24. -過去5年以内の同時悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴（子宮頸部上皮内癌の治療に成功した場合、または正常に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌を除く） スクリーニングの1年以上前[および3つ以下の切除スクリーニング前の過去5年以内の非黒色腫皮膚がん])。
25. -大出血の病歴、出血傾向（以前の消化管出血や消化管の最近の潰瘍、止血による先天性および後天性障害など）、または医師の判断によるその他の臨床的に重大な出血素因のある被験者。
26. -病歴における脳卒中、一過性脳虚血発作、または心筋梗塞などの重度の心血管状態の病歴または存在を持つ被験者。
27. 非代償性うっ血性心不全、またはニューヨーク心臓協会分類で定義されたクラス III または IV の心不全。
28. -未治療、制御されていない、または耐性の動脈性高血圧グレード2〜3（3回の測定値の平均に基づいて、収縮期血圧（BP）> 160 mm Hgおよび/または拡張期血圧> 100 mm Hg）。 高血圧が管理されていない場合は、被験者を除外し、再スクリーニングを許可しないでください。
29. -制御されていない真性糖尿病（治験責任医師の判断に基づく）。
30. -他の心血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌、皮膚、神経、精神、血液、または免疫/免疫不全障害の病歴または存在を有する被験者、またはその他の重度および/または制御されていない病状治験責任医師の判断で、臨床試験への被験者の参加を禁忌とする、または治験責任医師の意見において治験治療の配置を変更するほど臨床的に重要である、または治験治療の安全性を評価するための可能な交絡因子を構成する。
31. -胃腸（GI）切除（例えば、部分的または全胃切除術）の被験者 研究治療の吸収を妨げる可能性があります。
32. -1日目の4週間前に抗感染療法（抗生物質、抗ウイルス、または抗真菌療法など）を必要とする感染症がある被験者、または1日目の6か月前の入院歴のある重篤または再発性の感染症または活動性感染症1日目。
33. -播種性帯状ヘルペス感染、帯状疱疹脳炎、髄膜炎、または他の非自己限定的帯状ヘルペス感染の証拠がある被験者 1日目の前の6か月。
34. -研究中に計画された手術（EOT訪問まで、[29日目]を含む）またはスクリーニングの4週間前までの手術が予定されており、治験責任医師の判断により、被験者が完全に回復していない被験者。
35. 憩室炎または対象を穿孔の素因とする可能性のある他の症候性GI状態を有する対象、そのような素因状態の病歴を有する対象(例えば、憩室炎、GI穿孔、または潰瘍性大腸炎)。
36. -慢性的なアルコールまたは薬物乱用の履歴、または週に21単位（男性被験者）または14単位（女性被験者）を超えるアルコールの消費（単位= 1杯のワイン[125 mL] = 1測定のスピリッツ= 1/2パイントのビール) 捜査官の判断による。
37. -現在の喫煙者、またはスクリーニング前の過去3か月以内にニコチン製品を喫煙または使用した人。
38. -カクテル薬またはOKZのいずれかの成分に対する過敏症または禁忌が知られている被験者。
39. -ヒト、ヒト化、またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴。

40. -スクリーニングの14日前または1日目のインフルエンザ様またはCOVID-19様の病気の自己報告された症状 治験責任医師の評価による。 COVID-19 に関連する症状には以下が含まれますが、これらに限定されません。

    a.呼吸器症状（例えば、のどの痛み、鼻づまり、後鼻漏、喘鳴、咳、呼吸困難、および気管支呼吸音）;

    b.胃腸症状（吐き気、嘔吐、下痢など）、神経症状（無嗅覚症、老化、頭痛など）、筋肉痛、疲労などの呼吸器以外の症状。

41. -逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によって確認されたアクティブなSARS-CoV-2感染または/およびスクリーニング時の陽性血清学。
42. -スクリーニングまたは1日目の前2週間以内にCOVID-19またはSARS-CoV-2感染が確認された個人への既知の暴露。
43. -1日目前の過去3か月間のCOVID-19感染の履歴、またはこれまでに重度または重大な病気を患っていた。

注: 以下の基準をすべて満たす場合、被験者は登録できます。

1. 初日より 3 か月以上前に重度または重大ではない COVID-19 に感染していた;
2. 公式の医療記録に従って完全に回復し、元の文書として文書化する必要があります（乾いた咳などの以前の感染による軽度の後遺症、衰弱はスクリーニングまでに解決する必要があります）。
3. 他人への感染の心配はありません。
4. このグループの被験者に関して、他の地域のガイドライン/要件はありません。

44. スクリーニング前に曝露のリスクが高かった対象者には、以下が含まれますが、これらに限定されません: 確認された COVID-19 症例の密接な接触者、症状のある家族のメンバーの結果として自己隔離しなければならなかった人、最前線の医療従事者が事故で働いているおよび緊急（A&E）、ICU、およびその他の高リスク領域。

45. 現在、SARS-CoV-2 への曝露のリスクが高い状態で働いている個人 (例: 現役の医療従事者、または患者と直接やり取りしている、または患者に直接ケアを提供している緊急対応要員)。

46. 妊娠と授乳。

47. -研究への参加および研究治療の管理に関連する潜在的なリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈に影響を与える可能性のあるその他の医学的または精神医学的状態または検査室の異常、および治験責任医師の判断による。

48. 治験実施計画書に概説されている手順に従うことに対する被験者の不本意または不能。

49. スポンサー、受託研究機関、または研究センターの職員の従業員または親族。