Исследование у субъектов с ревматоидным артритом для оценки влияния однократной дозы олокизумаба на фармакокинетику субстратов для CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4

Критерии включения:

1. Субъекты, желающие и способные дать добровольное информированное согласие и подписать форму информированного согласия (ICF)

2. Субъекты мужского пола и их партнерши, а также женщины детородного возраста должны согласиться соблюдать требования к контрацепции для исследования.

   Субъекты женского пола недетородного возраста должны быть:

   • Хирургически стерильный (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб или удаление обоих яичников и/или матки по крайней мере за 6 месяцев до первого введения дозы), или

   • Естественная постменопауза (самопроизвольное прекращение менструаций) в течение не менее 24 месяцев подряд до первого введения дозы, уровень фолликулостимулирующего гормона при скрининге ≥40 мМЕ/мл.

3. Индекс массы тела от 18 кг/м2 до 29,9 кг/м2 включительно, а масса тела от 55 кг до 110 кг включительно у мужчин и от 45 кг до 100 кг включительно у женщин.
4. Субъекты должны иметь диагноз РА с началом во взрослом возрасте, классифицированный Американским колледжем ревматологов/Европейской лигой против ревматизма (ACR/EULAR) 2010 г., пересмотренными критериями классификации РА (Aletaha et al, 2010) не менее чем за 12 недель до скрининга. Если субъекту ранее был поставлен диагноз в соответствии с критериями ACR 1987, исследователь может ретроспективно классифицировать субъекта в соответствии с ACR 2010 на основании истории болезни и с использованием доступных исходных данных.

5. Субъекты должны были получать метотрексат (MTX), сульфасалазин или гидроксихлорохин по крайней мере за 12 недель до 1-го дня и в стабильной дозе по крайней мере за 6 недель до 1-го дня без значительных нежелательных явлений (НЯ). Стабильные дозы метотрексата должны составлять от 10 до 25 мг в неделю с фолиевой кислотой (не менее 5 мг в неделю или эквивалент). Никаких значительных побочных эффектов, основанных на суждении исследователя, не должно наблюдаться во время лечения этими агентами. Максимально допустимые дозы сульфасалазина и гидроксихлорохина составляют:

   1. Сульфасалазин: 3 г в день
   2. Гидроксихлорохин: 400 мг в день

   Примечание: дозы должны оставаться стабильными и не должны изменяться с момента подписания МКФ до конца периода лечения (EOT, день 29).

6. Субъекты должны иметь повышенный СРБ при скрининге (≥1,2 × ВГН).
7. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и на протяжении всего исследования до конца исследования (EOS, день 161).

Критерий исключения:

1. Диагностика любого другого воспалительного артрита или системного воспалительного заболевания (например, подагры, псориатического или реактивного артрита, болезни Крона, болезни Лайма, ювенильного идиопатического артрита или системной красной волчанки). Остеоартрит классифицируется как дегенеративное заболевание, а не воспалительное заболевание.
2. Субъекты с функциональной дееспособностью класса III или IV по Штайнброкеру (недееспособные, в значительной степени или полностью прикованные к постели или прикованные к инвалидному креслу, практически не заботящиеся о себе).
3. Предшествующее воздействие любого лицензированного или исследуемого соединения, прямо или косвенно воздействующего на IL-6 или IL-6R, в течение 12 месяцев после дня 1.

4. Лечение БПВП, кроме метотрексата, гидроксихлорохина или сульфасалазина. Лечение следующими БПВП не допускается в течение указанного периода времени до 1-го дня:

   1. 4 недели для азатиоприна, циклоспорина, хлорохина, золота, пеницилламина, миноциклина или доксициклина.
   2. 12 недель для лефлуномида, если субъект не завершил следующую процедуру элиминации по крайней мере за 4 недели до 1-го дня: холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день в течение не менее 24 часов или активированный уголь в дозе 50 г 4 раза в день. не менее 24 часов.
   3. 24 недели для циклофосфамида.
5. Лечение любой терапией, разрушающей клетки, включая антикластерную дифференцировку (CD)20 или исследуемые агенты (например, CAMPATH®, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3 и анти-CD19), за исключением ритуксимаба. Лечение ритуксимабом не допускается в течение 6 месяцев после 1-го дня.
6. Лечение ингибитором фактора некроза опухоли альфа (TNFi) (включая предложенные для исследования или лицензированные биоаналоги) или любой другой биологической терапией для лечения РА в течение 12 недель после 1-го дня.
7. Использование парентеральных или внутрисуставных глюкокортикоидов в течение 4 недель до 1-го дня.
8. Использование пероральных глюкокортикоидов в дозе более 10 мг/сут преднизолона (или эквивалента) или изменение дозировки в течение 4 недель до 1-го дня.
9. Применение индометацина и кеторолака; другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (за исключением аспирина, см. ниже) необходимо принимать в стабильной дозе и путем введения в течение как минимум 2 недель до 1-го дня.
10. Субъекты женского пола, не способные к деторождению, получающие заместительную гормональную терапию в течение 4 недель до 1-го дня.
11. Вакцинация живыми вакцинами за 6 недель до 1-го дня или плановая вакцинация живыми вакцинами во время исследования.
12. Участие в любом другом исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней или 5-кратного t1/2 исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, до дня 1.
13. Использование аспирина или других антиагрегантов и антикоагулянтов, включая варфарин, за 4 недели до 1-го дня.
14. Получал какие-либо рецептурные или безрецептурные лекарства или другие продукты (например, травяные сборы, пищевые продукты), известные как ингибиторы/индукторы CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или CYP1A2, в течение 4 недель до 1-го дня и на протяжении всего исследования до EOT (День 29) Посещение. Использование MTX, как описано в критерии включения № 5, разрешено.
15. Использование любых растительных препаратов (включая продукты или напитки, содержащие растительные препараты), пищевых добавок или натуральных лекарств в течение 14 дней после 1-го дня.
16. Получал мидазолам и/или омепразол (или эзомепразол) в течение 14 дней после 1-го дня.
17. Чрезмерное потребление кофеина (более 5 чашек кофе или эквивалента в день) и невозможность воздерживаться от напитков и продуктов, содержащих кофеин, за 2 дня до каждого приема коктейля и во время пребывания в стационаре (день -1 - день 2 и день 21 - день 23 соответственно).
18. Слабые метаболизаторы CYP2C9 (генотип *2/*2, *2/*3, *3/*3) или CYP2C19 (генотип *2/*2, *2/*3, *3/*3), сверхбыстрый метаболизаторы CYP2C19 (*17/*17) или высокая чувствительность к варфарину (VKORCI генотип АА).
19. Предыдущее участие (зачисление) в данное исследование или другое исследование ОКЗ в случае получения хотя бы одной дозы ОКЗ.

20. Аномальные лабораторные значения, как определено ниже. Если, по мнению Исследователя, исключительные результаты вызваны лабораторной ошибкой или преходящим состоянием, эти тесты могут быть повторены один раз во время скрининга.

    а. Уровень креатинина ≥1,5 мг/дл (132 мкмоль/л) для женщин или ≥2,0 мг/дл (177 мкмоль/л) для мужчин.

    б. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≥1,5 × ВГН.

    в. Тромбоциты <150 × 10^9/л (<150 000/мм3).

    д. Количество лейкоцитов <3,0 × 10^9/л.

    е. Количество нейтрофилов <2,0 × 10^9/л (<2000 мм3).

    ф. Уровень гемоглобина ≤95 г/л.

    г. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ≥8%.

    час Международное нормализованное отношение выше ВГН (нормальный диапазон: от 0,80 или от 0,90 до 1,20, мужчины и женщины всех возрастов).

21. Субъекты с сопутствующей инфекцией вирусного гепатита B или C, обнаруженной с помощью анализов крови при скрининге (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), ДНК гепатита B (ДНК HBV) или антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab)).

    1. ДНК ВГВ следует тестировать только у субъектов с положительным результатом на коровый антиген гепатита В (анти-HBc).
    2. Субъект с положительным результатом на поверхностные антитела к гепатиту В (анти-HBs) и общий анти-HBc, но отрицательный на HBsAg и ДНК HBV, будет иметь право на участие после квалифицированного специалиста (т. консультация гепатолога с документально подтвержденным заключением, что дополнительный риск для субъекта не подозревается.
    3. Субъект с положительным результатом на поверхностные антитела к гепатиту В (анти-HBs), но отрицательный на HBsAg и общий анти-HBc, будет иметь право на участие без дополнительной консультации.
22. Субъекты с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

23. Субъекты с:

    1. Подозрение или подтвержденный текущий активный туберкулез (ТБ) или активный туберкулез в анамнезе.
    2. Тесный контакт (т. е. нахождение в одном и том же доме или другом замкнутом пространстве, например, в месте сбора людей, на рабочем месте или в учреждении, в течение продолжительных периодов в течение дня) с человеком с активным туберкулезом в течение 1,5 лет до скрининга.
    3. Наличие в анамнезе нелеченной латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ), независимо от результата анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA) QuantiFERON-TB Gold Plus при скрининге.
    4. Положительный результат IGRA при скрининге. Если он не определен, IGRA можно повторить один раз во время скрининга. Если есть второй неопределенный результат, субъект будет исключен.
24. Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет (за исключением успешно вылеченного рака шейки матки in situ или успешно вылеченного базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака не менее чем за 1 год до скрининга [и не более 3 иссеченных немеланомного рака кожи в течение последних 5 лет до скрининга]).
25. Субъекты с большим кровотечением в анамнезе, склонностью к кровотечению (например, любым предшествующим желудочно-кишечным кровотечением и недавним изъязвлением желудочно-кишечного тракта, врожденными и приобретенными нарушениями гемостаза) или другой клинически значимой предрасположенностью к кровотечению по заключению врача.
26. Субъекты с историей или наличием тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт, транзиторная ишемическая атака или инфаркт миокарда в истории болезни.
27. Некомпенсированная застойная сердечная недостаточность или сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
28. Нелеченая, неконтролируемая или резистентная артериальная гипертензия 2–3 степени (систолическое артериальное давление (АД) >160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >100 мм рт.ст., исходя из среднего из 3 измерений). Если артериальная гипертензия не контролируется, субъекты должны быть исключены и не допущены к повторному скринингу.
29. Неконтролируемый сахарный диабет (на основании заключения исследователя).
30. Субъекты с историей или наличием любого другого сердечно-сосудистого, респираторного, печеночного, почечного, желудочно-кишечного, эндокринологического, дерматологического, неврологического, психиатрического, гематологического или иммунологического/иммунодефицитного(ых) расстройства(ов) или любого другого сопутствующего тяжелого и/или неконтролируемого заболевания, которое может , по мнению исследователя, противопоказаны для участия субъекта в клиническом исследовании, или достаточно клинически значимы, по мнению исследователя, чтобы изменить характер исследуемого лечения, или представляют собой возможный смешанный фактор для оценки безопасности исследуемого лечения.
31. Субъекты с резекцией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, частичная или тотальная гастрэктомия), вероятно, будут препятствовать усвоению исследуемого лечения.
32. Субъекты с любой инфекцией, требующей какой-либо противоинфекционной терапии (например, антибиотиков, противовирусной или противогрибковой терапии) за 4 недели до 1-го дня, или серьезной или рецидивирующей инфекцией с историей госпитализации за 6 месяцев до 1-го дня или активной инфекцией. в День 1.
33. Субъекты с признаками диссеминированной инфекции опоясывающего герпеса, опоясывающего энцефалита, менингита или других несамоограничивающихся инфекций опоясывающего герпеса в течение 6 месяцев до дня 1.
34. Субъекты с запланированной операцией во время исследования (до визита EOT включительно, [День 29]) или хирургическим вмешательством ≤4 недель до скрининга, после которого субъект не полностью восстановился, по мнению исследователя.
35. Субъекты с дивертикулитом или другими симптоматическими состояниями ЖКТ, которые могут предрасполагать субъекта к перфорациям, включая субъектов с такими предрасполагающими состояниями в анамнезе (например, дивертикулит, перфорация ЖКТ или язвенный колит).
36. Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе или потребление более 21 единицы (мужчины) или 14 единиц (женщины) алкоголя в неделю (единица = 1 бокал вина [125 мл] = 1 мера спиртных напитков = ½ пинты пива ) по мнению следователя.
37. Нынешние курильщики или те, кто курил или употреблял никотиновые продукты в течение предыдущих 3 месяцев до скрининга.
38. Субъекты с известной повышенной чувствительностью или противопоказаниями к любому компоненту коктейля препаратов или ОКЗ.
39. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела.

40. Любые симптомы гриппоподобного или COVID-19-подобного заболевания, о которых сообщали сами, в течение 14 дней, предшествующих скринингу, ИЛИ в день 1 в соответствии с оценкой следователя. Симптомы, связанные с COVID-19, включают, но не ограничиваются:

    а. Респираторные симптомы (например, боль в горле, заложенность носа, выделения из носа, свистящее дыхание, кашель, одышка и бронхиальное дыхание);

    б. Нереспираторные симптомы, такие как желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота и диарея), неврологические симптомы (например, аносмия, агевзия, головная боль), миалгия или утомляемость.

41. Активная инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) или/и положительным серологическим анализом при скрининге.
42. Известный контакт с человеком с подтвержденной инфекцией COVID-19 или SARS-CoV-2 в течение 2 недель до скрининга ИЛИ в день 1.
43. Инфекция COVID-19 в анамнезе за последние 3 месяца до 1-го дня или с тяжелой или критической болезнью.

Примечание. Субъект может быть зачислен, если выполняются все следующие критерии:

1. имел нетяжелую или некритическую инфекцию COVID-19 более чем за 3 месяца до 1-го дня;
2. полное выздоровление в соответствии с официальными медицинскими записями, которые должны быть задокументированы в качестве исходного документа (легкие последствия предыдущей инфекции, такие как сухой кашель, слабость должны пройти к моменту скрининга);
3. нет никаких опасений, что субъект заражает других;
4. каких-либо других местных правил/требований в отношении этой группы предметов не существует.

44. Те субъекты, которые подвергались высокому риску заражения до скрининга, включая, помимо прочего: тесные контакты с подтвержденными случаями COVID-19, всех, кому пришлось самоизолироваться в результате члена семьи с симптомами, медицинских работников, работающих на переднем крае при несчастном случае. и неотложная помощь (A&E), отделение интенсивной терапии и другие зоны повышенного риска.

45. Лица, работающие в настоящее время с высоким риском заражения SARS-CoV-2 (например, активные медицинские работники или сотрудники аварийно-спасательных служб, непосредственно взаимодействующие с пациентами или оказывающие им непосредственную помощь).

46. ​​Беременность и кормление грудью.

47. Другие медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить потенциальный риск, связанный с участием в исследовании и назначением исследуемого лечения, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования и, в соответствии с суждением исследователя.

48. Нежелание или неспособность субъекта следовать процедурам, изложенным в протоколе.

49. Сотрудники или родственники Спонсора, Контрактной исследовательской организации или персонала учебного центра.