Studie bij proefpersonen met reumatoïde artritis om het effect van een enkele dosis olokizumab op de farmacokinetiek van substraten voor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven en een Informed Consent Form (ICF) te ondertekenen

2. Mannelijke proefpersonen en hun vrouwelijke partners en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te houden aan de anticonceptievereisten voor het onderzoek

   Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten:

   • Chirurgisch steriel (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders of verwijdering van beide eierstokken en/of baarmoeder ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering), of

   • Natuurlijk postmenopauzaal (spontane stopzetting van de menstruatie) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de eerste dosering, met een follikelstimulerend hormoonniveau bij screening van ≥40 mIE/ml.

3. Body mass index van 18 kg/m2 tot en met 29,9 kg/m2 en lichaamsgewicht van 55 kg tot en met 110 kg, indien mannelijk, en 45 kg tot en met 100 kg, indien vrouwelijk.
4. Proefpersonen moeten ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening een diagnose van RA met aanvang op volwassen leeftijd hebben, geclassificeerd door het American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 herziene classificatiecriteria voor RA (Aletaha et al, 2010). Als de proefpersoon eerder is gediagnosticeerd volgens de ACR 1987-criteria, kan de onderzoeker de proefpersoon retrospectief classificeren volgens de ACR 2010, op basis van de medische geschiedenis en met behulp van beschikbare brongegevens.

5. Proefpersonen moeten methotrexaat (MTX), sulfasalazine of hydroxychloroquine hebben gekregen gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan dag 1 en in een stabiele dosis gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan dag 1 zonder significante bijwerkingen (AE's). Stabiele doses MTX moeten wekelijks 10 mg tot 25 mg met foliumzuur zijn (minstens 5 mg per week of equivalent). Er mogen geen significante bijwerkingen worden waargenomen op basis van het oordeel van de onderzoeker tijdens de behandeling met deze middelen. De maximaal toegestane doses sulfasalazine en hydroxychloroquine zijn:

   1. Sulfasalazine: 3 g per dag
   2. Hydroxychloroquine: 400 mg per dag

   Opmerking: de doses moeten stabiel blijven en mogen niet worden gewijzigd vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot het einde van de behandelingsperiode (EOT, dag 29).

6. Proefpersonen moeten een verhoogde CRP hebben bij screening (van ≥1,2 × ULN).
7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en tijdens het onderzoek tot het einde van het onderzoek (EOS, dag 161).

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van een andere inflammatoire artritis of systemische inflammatoire ziekte (bijv. jicht, psoriatische of reactieve artritis, de ziekte van Crohn, de ziekte van Lyme, juveniele idiopathische artritis of systemische lupus erythematosus). Artrose is geclassificeerd als een degeneratieve ziekte in plaats van een ontstekingsziekte.
2. Proefpersonen met een functionele capaciteit van Steinbrocker klasse III of IV (gehandicapt, grotendeels of geheel bedlegerig, of in een rolstoel gekluisterd, met weinig of geen zelfzorg).
3. Eerdere blootstelling aan een vergunde of experimentele verbinding die direct of indirect gericht is op IL-6 of IL-6R binnen 12 maanden na dag 1.

4. Behandeling met andere DMARD's dan MTX, hydroxychloroquine of sulfasalazine. Behandeling met de volgende DMARD's is niet toegestaan ​​binnen de gespecificeerde periode voorafgaand aan dag 1:

   1. 4 weken voor azathioprine, cyclosporine, chloroquine, goud, penicillamine, minocycline of doxycycline.
   2. 12 weken voor leflunomide, tenzij de proefpersoon ten minste 4 weken voor dag 1 de volgende eliminatieprocedure heeft doorlopen: colestyramine in een dosering van 8 gram 3 maal daags gedurende tenminste 24 uur of actieve kool in een dosering van 50 gram 4 maal daags voor minimaal 24 uur.
   3. 24 weken voor cyclofosfamide.
5. Behandeling met alle celafbrekende therapieën waaronder anti-cluster van differentiatie (CD)20 of onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 en anti-CD19) met uitzondering van rituximab. Behandeling met rituximab is niet toegestaan ​​binnen 6 maanden na Dag 1.
6. Behandeling met tumornecrosefactor-alfaremmer (TNFi) (inclusief in onderzoek voorgestelde of goedgekeurde biosimilars) of enige andere biologische therapie voor de behandeling van RA binnen 12 weken na dag 1.
7. Gebruik van parenterale of intra-articulaire glucocorticoïden binnen 4 weken voorafgaand aan Dag 1.
8. Gebruik van orale glucocorticoïden hoger dan 10 mg / dag prednison (of equivalent) of wijziging van de dosering binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1.
9. Gebruik van indomethacine en ketorolac; andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (met uitzondering van aspirine, zie hieronder) moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 in een stabiele dosis en toedieningsweg worden ingenomen.
10. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden en die binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 hormoonvervangende therapie ondergaan.
11. Vaccinatie met levende vaccins in de 6 weken voorafgaand aan dag 1 of geplande vaccinatie met levende vaccins tijdens het onderzoek.
12. Deelname aan een ander onderzoek naar een geneesmiddel in studie binnen 30 dagen of 5 keer de t1/2 van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het langst is, vóór dag 1.
13. Gebruik van aspirine of andere plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia waaronder warfarine in de 4 weken voorafgaand aan dag 1.
14. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 en voor de duur van het onderzoek tot de EOT (dag 29) Bezoek. Het gebruik van MTX, zoals beschreven in inclusiecriterium #5, is toegestaan.
15. Gebruik van kruidenpreparaten (inclusief voedingsmiddelen of dranken die kruidenpreparaten bevatten), voedingssupplementen of natuurlijke medicijnen binnen 14 dagen na dag 1.
16. Midazolam en/of omeprazol (of esomeprazol) heeft gekregen binnen 14 dagen na dag 1.
17. Overmatige inname van cafeïne (meer dan 5 kopjes koffie of equivalent per dag) en het onvermogen om zich te onthouden van cafeïnehoudende dranken en voedingsmiddelen vanaf 2 dagen voorafgaand aan elke cocktailtoediening en tijdens opname (dag -1 tot dag 2 en dag 21 tot respectievelijk dag 23).
18. Slechte metaboliseerders van CYP2C9 (genotype *2/*2, *2/*3, *3/*3) of CYP2C19 (genotype *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultrasnel metaboliseerders van CYP2C19 (*17/*17), of hoge gevoeligheid voor warfarine (VKORCI genotype AA).
19. Eerdere deelname (ingeschreven) aan dit onderzoek of een ander onderzoek van OKZ in geval van minimaal één dosis OKZ.

20. Abnormale laboratoriumwaarden zoals hieronder gedefinieerd. Als, naar de mening van de onderzoeker, uitsluitingsresultaten het gevolg zijn van een laboratoriumfout of een voorbijgaande toestand, kunnen deze tests één keer worden herhaald tijdens de screening.

    A. Creatininegehalte ≥1,5 mg/dl (132 µmol/l) voor vrouwen of ≥2,0 mg/dl (177 µmol/l) voor mannen.

    B. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) niveau ≥1,5 × ULN.

    C. Bloedplaatjes <150 × 10^9/L (<150.000/mm3).

    D. Aantal witte bloedcellen <3,0 × 10^9/L.

    e. Aantal neutrofielen <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    F. Hemoglobinegehalte ≤95 g/L.

    G. Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) niveau ≥8%.

    H. Internationaal genormaliseerde ratio boven de ULN (normaal bereik: 0,80 of 0,90 tot 1,20, mannen en vrouwen van alle leeftijden).

21. Proefpersonen met gelijktijdige virale hepatitis B- of C-infectie zoals gedetecteerd door bloedtesten bij Screening (bijv. positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-DNA (HBV DNA) of hepatitis C-virusantilichaam (HCV Ab)).

    1. HBV-DNA mag alleen worden getest bij anti-hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc)-positieve personen.
    2. Proefpersoon die positief is voor hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) en totaal anti-HBc maar negatief voor HBsAg en HBV-DNA, komt in aanmerking na gekwalificeerde specialist (d.w.z. hepatoloog) consultatie met gedocumenteerde conclusie er wordt geen extra risico vermoed voor de proefpersoon.
    3. Proefpersoon die positief is voor hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) maar negatief voor HBsAg en totaal anti-HBc, komt in aanmerking zonder aanvullend consult.
22. Proefpersonen met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

23. Onderwerpen met:

    1. Vermoedelijke of bevestigde huidige actieve tuberculoseziekte (tbc) of een voorgeschiedenis van actieve tbc-ziekte.
    2. Nauw contact (d.w.z. gedurende langere tijd overdag in hetzelfde huishouden of in een andere besloten omgeving, zoals een sociale ontmoetingsplaats, werkplek of faciliteit) met een persoon met actieve tbc binnen 1,5 jaar voorafgaand aan de screening.
    3. Voorgeschiedenis van onbehandelde latente tbc-infectie (LTBI), ongeacht het resultaat van de QuantiFERON-TB Gold Plus interferon-gamma release assay (IGRA) bij de screening.
    4. Positieve IGRA-uitslag bij Screening. Indien onbepaald, kan de IGRA eenmaal worden herhaald tijdens de screening. Bij een tweede onbepaalde uitslag wordt de proefpersoon uitgesloten.
24. Gelijktijdige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar (met uitzondering van succesvol behandeld carcinoom van de cervix in situ of succesvol behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom niet minder dan 1 jaar voorafgaand aan de screening [en niet meer dan 3 geëxcideerde niet-melanoom huidkanker in de laatste 5 jaar voorafgaand aan de screening]).
25. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige bloedingen, bloedingsneigingen (zoals eerdere gastro-intestinale bloedingen en recente verzwering van het maagdarmkanaal, aangeboren en verworven aandoeningen door hemostase), of andere klinisch significante aanleg voor bloedingen volgens het oordeel van de arts.
26. Proefpersonen met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van ernstige cardiovasculaire aandoeningen zoals beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of myocardinfarct in de medische voorgeschiedenis.
27. Niet-gecompenseerd congestief hartfalen, of hartfalen van klasse III of IV gedefinieerd door de classificatie van de New York Heart Association.
28. Onbehandelde, ongecontroleerde of resistente arteriële hypertensie Graad 2 tot 3 (systolische bloeddruk (BP) >160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk >100 mm Hg, gebaseerd op het gemiddelde van 3 metingen). Als hypertensie niet onder controle is, moeten proefpersonen worden uitgesloten en mogen ze niet opnieuw worden gescreend.
29. Ongecontroleerde diabetes mellitus (gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker).
30. Proefpersonen met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van enige andere cardiovasculaire, respiratoire, hepatische, nier-, gastro-intestinale, endocrinologische, dermatologische, neurologische, psychiatrische, hematologische of immunologische/immunodeficiëntiestoornis(sen) of enige andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die zou , naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormen voor deelname van de proefpersoon aan de klinische studie, of klinisch significant genoeg zijn naar de mening van de onderzoeker om de dispositie van de onderzoeksbehandeling te wijzigen, of een mogelijke verstorende factor vormen voor de beoordeling van de veiligheid van de onderzoeksbehandeling..
31. Proefpersonen met gastro-intestinale (GI) resectie (bijv. gedeeltelijke of totale gastrectomie) die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksbehandeling verstoren.
32. Proefpersonen met een infectie waarvoor een anti-infectieuze therapie nodig is (bijv. Antibiotische, antivirale of antischimmeltherapie) in de 4 weken voorafgaand aan dag 1, of een ernstige of terugkerende infectie met een voorgeschiedenis van ziekenhuisopname in de 6 maanden voorafgaand aan dag 1 of actieve infectie op dag 1.
33. Proefpersonen met tekenen van gedissemineerde herpes zoster-infectie, zoster-encefalitis, meningitis of andere niet-zelfbeperkende herpes zoster-infecties in de 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
34. Proefpersonen met een geplande operatie tijdens het onderzoek (tot en met het EOT-bezoek [dag 29]) of een operatie ≤4 weken voorafgaand aan de screening en waarvan de proefpersoon nog niet volledig is hersteld, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
35. Proefpersonen met diverticulitis of andere symptomatische gastro-intestinale aandoeningen die de proefpersoon vatbaar kunnen maken voor perforaties, inclusief proefpersonen met een voorgeschiedenis van dergelijke predisponerende aandoeningen (bijv. diverticulitis, gastro-intestinale perforatie of colitis ulcerosa).
36. Geschiedenis van chronisch alcohol- of drugsmisbruik of consumptie van meer dan 21 eenheden (mannelijke proefpersonen) of 14 eenheden (vrouwelijke proefpersonen) alcohol per week (eenheid = 1 glas wijn [125 ml] = 1 maat sterke drank = ½ pint bier ) zoals beoordeeld door de Onderzoeker.
37. Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
38. Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van de cocktailgeneesmiddelen of OKZ.
39. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen.

40. Alle zelfgerapporteerde symptomen van griepachtige of COVID-19-achtige ziekte in de 14 dagen voorafgaand aan de screening OF dag 1 volgens de beoordeling van de onderzoeker. Symptomen gerelateerd aan COVID-19 omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

    A. Ademhalingssymptomen (bijv. keelpijn, verstopte neus, afscheiding uit de neus, piepende ademhaling, hoesten, kortademigheid en bronchiale ademgeluiden);

    B. Niet-respiratoire symptomen, zoals gastro-intestinale symptomen (bijv. Misselijkheid, braken en diarree), neurologische symptomen (bijv. Anosmie, ageusie, hoofdpijn), myalgie of vermoeidheid.

41. Actieve SARS-CoV-2-infectie zoals bevestigd door reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) en/of positieve serologie bij screening.
42. Bekende blootstelling aan een persoon met bevestigde COVID-19- of SARS-CoV-2-infectie binnen 2 weken vóór de screening OF dag 1.
43. Geschiedenis van COVID-19-infectie in de afgelopen 3 maanden vóór dag 1 of met ernstige of kritieke ziekte ooit.

Opmerking: het onderwerp kan worden ingeschreven als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

1. meer dan 3 maanden voor dag 1 een niet-ernstige of niet-kritieke COVID-19-infectie had;
2. volledig hersteld volgens officiële medische dossiers die moeten worden gedocumenteerd als een brondocument (milde gevolgen van de vorige infectie zoals droge hoest, zwakte zou moeten zijn verdwenen tegen de tijd van de screening);
3. er zijn geen zorgen dat het onderwerp een infectie voor anderen is;
4. er zijn geen andere lokale richtlijnen/eisen met betrekking tot deze groep onderwerpen.

44. Die proefpersonen die vóór de screening een hoog risico op blootstelling liepen, inclusief maar niet beperkt tot: Nauwe contacten van bevestigde COVID-19-gevallen, iedereen die zichzelf moest isoleren als gevolg van een symptomatisch lid van het huishouden, eerstelijnsgezondheidswerkers die bij een ongeval werkten en noodgevallen (A&E), ICU en andere gebieden met een hoger risico.

45. Personen die momenteel werken met een hoog risico op blootstelling aan SARS-CoV-2 (bijv. actieve gezondheidswerkers of hulpverleners die directe interactie hebben met of directe zorg verlenen aan patiënten).

46. ​​Zwangerschap en borstvoeding.

47. Andere medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het potentiële risico in verband met studiedeelname en toediening van studiebehandeling kunnen verhogen, of die de interpretatie van studieresultaten kunnen beïnvloeden, volgens het oordeel van de onderzoeker.

48. De onwil of het onvermogen van de proefpersoon om de in het protocol beschreven procedures te volgen.

49. Werknemers of familieleden van de sponsor, contractonderzoeksorganisatie of het personeel van het studiecentrum.