Estudo em indivíduos com artrite reumatoide para avaliar o efeito de uma dose única de olokizumabe na farmacocinética de substratos para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4

Critério de inclusão:

1. Sujeitos dispostos e capazes de dar consentimento informado voluntário e assinar um Termo de Consentimento Informado (TCLE)

2. Indivíduos do sexo masculino e suas parceiras e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em aderir aos requisitos contraceptivos para o estudo

   Sujeitos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem ser:

   • Cirurgicamente estéril (ou seja, laqueadura tubária bilateral ou remoção de ambos os ovários e/ou útero pelo menos 6 meses antes da primeira dose), ou

   • Naturalmente pós-menopáusica (interrupção espontânea da menstruação) por pelo menos 24 meses consecutivos antes da primeira dosagem, com um nível de hormônio folículo estimulante na triagem de ≥40 mIU/mL.

3. Índice de massa corporal de 18 kg/m2 a 29,9 kg/m2, inclusive, e peso corporal de 55 kg a 110 kg, inclusive, se homem, e de 45 kg a 100 kg, inclusive, se mulher.
4. Os indivíduos devem ter um diagnóstico de AR de início adulto classificado pelo American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 critérios de classificação revisados ​​para AR (Aletaha et al, 2010) por pelo menos 12 semanas antes da triagem. Se o sujeito foi previamente diagnosticado de acordo com os critérios do ACR 1987, o Investigador pode classificar o sujeito de acordo com o ACR 2010 retrospectivamente, com base no histórico médico e usando dados de origem disponíveis.

5. Os indivíduos devem ter recebido Metotrexato (MTX), sulfassalazina ou hidroxicloroquina por pelo menos 12 semanas antes do Dia 1 e em dose estável por pelo menos 6 semanas antes do Dia 1 sem eventos adversos (EAs) significativos. Doses estáveis ​​de MTX devem ser de 10 mg a 25 mg semanalmente com ácido fólico (pelo menos 5 mg semanalmente ou equivalente). Nenhum efeito colateral significativo com base no julgamento do investigador deve ser observado durante o tratamento com esses agentes. As doses máximas permitidas de sulfasalazina e hidroxicloroquina são:

   1. Sulfassalazina: 3 g por dia
   2. Hidroxicloroquina: 400 mg por dia

   Nota: As doses devem permanecer estáveis ​​e não serem alteradas desde o momento da assinatura do TCLE até o final do período de tratamento (EOT, Dia 29).

6. Os indivíduos devem ter um aumento da PCR na triagem (de ≥1,2 × ULN).
7. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo na triagem e durante todo o estudo até o final do estudo (EOS, dia 161).

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de qualquer outra artrite inflamatória ou doença inflamatória sistêmica (por exemplo, gota, artrite psoriática ou reativa, doença de Crohn, doença de Lyme, artrite idiopática juvenil ou lúpus eritematoso sistêmico). A osteoartrite é classificada como uma doença degenerativa e não como uma doença inflamatória.
2. Sujeitos com capacidade funcional Classe III ou IV de Steinbrocker (incapacitados, acamados em grande parte ou totalmente, ou confinados a uma cadeira de rodas, com pouco ou nenhum autocuidado).
3. Exposição prévia a qualquer composto licenciado ou experimental direcionado direta ou indiretamente à IL-6 ou IL-6R dentro de 12 meses a partir do dia 1.

4. Tratamento com DMARDs além de MTX, hidroxicloroquina ou sulfassalazina. O tratamento com os seguintes DMARDs não é permitido dentro do período de tempo especificado antes do Dia 1:

   1. 4 semanas para azatioprina, ciclosporina, cloroquina, ouro, penicilamina, minociclina ou doxiciclina.
   2. 12 semanas para leflunomida, a menos que o indivíduo tenha concluído o seguinte procedimento de eliminação pelo menos 4 semanas antes do Dia 1: colestiramina na dose de 8 gramas 3 vezes ao dia por pelo menos 24 horas ou carvão ativado na dose de 50 gramas 4 vezes ao dia por pelo menos 24 horas.
   3. 24 semanas para ciclofosfamida.
5. Tratamento com quaisquer terapias de depleção celular, incluindo anti-cluster de diferenciação (CD)20 ou agentes em investigação (por exemplo, CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 e anti-CD19), com exceção de rituximabe. O tratamento com rituximabe não é permitido dentro de 6 meses do Dia 1.
6. Tratamento com inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNFi) (incluindo biossimilares propostos ou licenciados em investigação) ou qualquer outra terapia biológica para o tratamento da AR dentro de 12 semanas do dia 1.
7. Uso de glicocorticóides parenterais ou intra-articulares nas 4 semanas anteriores ao Dia 1.
8. Uso de glicocorticóides orais acima de 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) ou alteração na dosagem dentro de 4 semanas antes do Dia 1.
9. Uso de indometacina e cetorolaco; outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) (com exceção da aspirina, ver abaixo) devem ser tomados em dose e via de administração estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para não engravidar tomando terapia de reposição hormonal dentro de 4 semanas antes do Dia 1.
11. Vacinação com vacinas vivas nas 6 semanas anteriores ao Dia 1 ou vacinação planejada com vacinas vivas durante o estudo.
12. Participação em qualquer outro estudo de medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 vezes o t1/2 do medicamento experimental, o que for mais longo, antes do Dia 1.
13. Uso de aspirina ou outros agentes antiplaquetários e anticoagulantes, incluindo varfarina, nas 4 semanas anteriores ao Dia 1.
14. Recebeu qualquer medicamento prescrito ou não prescrito ou outros produtos (por exemplo, preparações à base de ervas, produtos alimentícios) conhecidos como inibidores/indutores de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP1A2 dentro de 4 semanas antes do Dia 1 e durante o estudo até a visita do EOT (dia 29). O uso de MTX, conforme descrito no critério de inclusão nº 5, é permitido.
15. Uso de quaisquer preparações à base de ervas (incluindo alimentos ou bebidas contendo preparações à base de ervas), suplementos dietéticos ou medicamentos naturais dentro de 14 dias a partir do Dia 1.
16. Recebeu midazolam e/ou omeprazol (ou esomeprazol) até 14 dias após o primeiro dia.
17. Ingestão excessiva de cafeína (mais de 5 xícaras de café ou equivalente por dia) e incapacidade de se abster de bebidas e alimentos que contenham cafeína 2 dias antes da administração de cada coquetel e durante a internação (Dia -1 ao Dia 2 e Dia 21 ao Dia 23, respectivamente).
18. Fracos metabolizadores de CYP2C9 (genótipo *2/*2, *2/*3, *3/*3) ou CYP2C19 (genótipo *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultrarrápido metabolizadores de CYP2C19 (*17/*17), ou alta sensibilidade à varfarina (VKORCI genótipo AA).
19. Participação anterior (inscrito) neste estudo ou outro estudo de OKZ no caso de receber pelo menos uma dose de OKZ.

20. Valores laboratoriais anormais conforme definido abaixo. Se, na opinião do investigador, os resultados de exclusão forem devidos a um erro de laboratório ou a uma condição transitória, esses testes podem ser repetidos uma vez durante a triagem.

    a. Nível de creatinina ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) para mulheres ou ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) para homens.

    b. Nível de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥1,5 × LSN.

    c. Plaquetas <150 × 10^9/L (<150.000/mm3).

    d. Contagem de glóbulos brancos <3,0 × 10^9/L.

    e. Contagem de neutrófilos <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    f. Nível de hemoglobina ≤95 g/L.

    g. Nível de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥8%.

    h. Razão normalizada internacional acima do LSN (intervalo normal: 0,80 ou 0,90 a 1,20, homens e mulheres de todas as idades).

21. Indivíduos com infecção concomitante por hepatite B ou C viral detectada por exames de sangue na triagem (por exemplo, positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), DNA da hepatite B (DNA do HBV) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab)).

    1. O DNA do VHB deve ser testado apenas em indivíduos positivos anti-antígeno core da hepatite B (anti-HBc).
    2. Sujeito que é positivo para anticorpo de superfície de hepatite B (anti-HBs) e anti-HBc total, mas negativo para HBsAg e HBV DNA, será elegível mediante especialista qualificado (ou seja, consulta com hepatologista) com conclusão documentada, nenhum risco adicional é suspeito para o sujeito.
    3. O indivíduo que é positivo para anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs), mas negativo para HBsAg e anti-HBc total, será elegível sem consulta adicional.
22. Indivíduos com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

23. Sujeitos com:

    1. Suspeita ou confirmação de tuberculose ativa atual (TB) ou história de tuberculose ativa.
    2. Contato próximo (ou seja, compartilhar a mesma casa ou outro ambiente fechado, como um local de reunião social, local de trabalho ou instalação, por longos períodos durante o dia) com um indivíduo com TB ativa dentro de 1,5 anos antes da triagem.
    3. História de infecção por tuberculose latente não tratada (LTBI), independentemente do resultado do ensaio de liberação de interferon-gama QuantiFERON-TB Gold Plus (IGRA) na triagem.
    4. Resultado IGRA positivo na triagem. Se indeterminado, o IGRA pode ser repetido uma vez durante a triagem. Se houver um segundo resultado indeterminado, o sujeito será excluído.
24. Malignidade concomitante ou história de malignidade nos últimos 5 anos (com exceção de carcinoma do colo do útero tratado com sucesso in situ ou carcinoma de células basais ou carcinoma de células escamosas tratado com sucesso não menos de 1 ano antes da triagem [e não mais de 3 casos excisados cânceres de pele não melanoma nos últimos 5 anos antes da triagem]).
25. Indivíduos com histórico de sangramento importante, tendências a sangramento (como qualquer sangramento gastrointestinal anterior e ulceração recente do trato gastrointestinal, distúrbios congênitos e adquiridos por hemostasia) ou outra predisposição clinicamente significativa a sangramento de acordo com o julgamento do médico.
26. Indivíduos com histórico ou presença de condições cardiovasculares graves, como acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou infarto do miocárdio no histórico médico.
27. Insuficiência cardíaca congestiva não compensada ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV definida pela classificação da New York Heart Association.
28. Hipertensão arterial não tratada, não controlada ou resistente Grau 2 a 3 (pressão arterial sistólica (PA) >160 mm Hg e/ou PA diastólica >100 mm Hg, com base na média de 3 leituras). Se a hipertensão não for controlada, os indivíduos devem ser excluídos e não devem ser submetidos a nova triagem.
29. Diabetes mellitus não controlado (com base no julgamento do investigador).
30. Indivíduos com histórico ou presença de qualquer outro(s) distúrbio(s) cardiovascular, respiratório, hepático, renal, gastrointestinal, endocrinológico, dermatológico, neurológico, psiquiátrico, hematológico(s) ou distúrbio(s) imunológico/de imunodeficiência ou qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que possa , no julgamento do Investigador, contraindicam a participação do sujeito no estudo clínico, ou clinicamente significativo o suficiente na opinião do Investigador para alterar a disposição do tratamento do estudo, ou constitui um possível fator de confusão para avaliação da segurança do tratamento do estudo.
31. Indivíduos com ressecção gastrointestinal (GI) (por exemplo, gastrectomia parcial ou total) com probabilidade de interferir na absorção do tratamento do estudo.
32. Indivíduos com qualquer infecção que requeira qualquer terapia anti-infecciosa (por exemplo, terapia antibiótica, antiviral ou antifúngica) nas 4 semanas anteriores ao Dia 1, ou infecção grave ou recorrente com história de hospitalização nos 6 meses anteriores ao Dia 1 ou infecção ativa no dia 1.
33. Indivíduos com evidência de infecção disseminada por herpes zoster, encefalite zoster, meningite ou outras infecções não autolimitadas por herpes zoster nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
34. Indivíduos com cirurgia planejada durante o estudo (até e incluindo a Visita EOT, [Dia 29]) ou cirurgia ≤4 semanas antes da Triagem e da qual o indivíduo não se recuperou totalmente, conforme julgado pelo Investigador.
35. Indivíduos com diverticulite ou outras condições gastrointestinais sintomáticas que possam predispor o indivíduo a perfurações, incluindo indivíduos com histórico de tais condições predisponentes (por exemplo, diverticulite, perfuração gastrointestinal ou colite ulcerosa).
36. História de abuso crônico de álcool ou drogas ou consumo de mais de 21 unidades (sujeitos do sexo masculino) ou 14 unidades (sujeitos do sexo feminino) de álcool por semana (unidade = 1 copo de vinho [125 mL] = 1 medida de destilado = ½ litro de cerveja ) conforme julgado pelo Investigador.
37. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina nos 3 meses anteriores à triagem.
38. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida ou contra-indicação a qualquer componente do coquetel de drogas ou OKZ.
39. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos.

40. Quaisquer sintomas autorrelatados de doença semelhante à gripe ou COVID-19 nos 14 dias anteriores à Triagem OU Dia 1, de acordo com a avaliação dos Investigadores. Os sintomas relacionados ao COVID-19 incluem, mas não estão limitados a:

    a. Sintomas respiratórios (por exemplo, dor de garganta, congestão nasal, secreção pós-nasal, sibilância, tosse, dispnéia e ruídos respiratórios brônquicos);

    b. Sintomas não respiratórios, como sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vômitos e diarreia), sintomas neurológicos (por exemplo, anosmia, ageusia, dor de cabeça), mialgia ou fadiga.

41. Infecção ativa por SARS-CoV-2 confirmada por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) ou/e sorologia positiva na triagem.
42. Exposição conhecida a um indivíduo com infecção confirmada por COVID-19 ou SARS-CoV-2 dentro de 2 semanas antes da triagem OU dia 1.
43. Histórico de infecção por COVID-19 nos últimos 3 meses antes do Dia 1 ou com doença grave ou crítica alguma vez.

Nota: A disciplina pode ser matriculada se todos os seguintes critérios forem cumpridos:

1. teve infecção por COVID-19 não grave ou não crítica mais de 3 meses antes do dia 1;
2. totalmente recuperado de acordo com os registros médicos oficiais que devem ser documentados como documento de origem (leves sequelas da infecção anterior, como tosse seca, fraqueza devem ser resolvidas no momento da triagem);
3. não há preocupações de que o assunto seja infecções para outras pessoas;
4. não existem outras diretrizes/exigências locais com relação a este grupo de assuntos.

44. Aqueles indivíduos que estiveram em alto risco de exposição antes da triagem, incluindo, entre outros: contatos próximos de casos confirmados de COVID-19, qualquer pessoa que teve que se auto-isolar como resultado de um membro da família sintomático, profissionais de saúde da linha de frente trabalhando em acidentes e emergência (A&E), UTI e outras áreas de maior risco.

45. Indivíduos atualmente trabalhando com alto risco de exposição ao SARS-CoV-2 (por exemplo, profissionais de saúde ativos ou pessoal de resposta a emergências que tenham interações diretas ou prestem cuidados diretos aos pacientes).

46. ​​Gravidez e amamentação.

47. Outras condições médicas ou psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco potencial associado à participação no estudo e administração do tratamento do estudo, ou que possam afetar a interpretação dos resultados do estudo e, de acordo com o julgamento do Investigador.

48. Relutância ou incapacidade do sujeito em seguir os procedimentos descritos no protocolo.

49. Funcionários ou parentes do Patrocinador, Organização de Pesquisa Contratada ou pessoal do centro de estudos.