Studie i forsøkspersoner med revmatoid artritt for å evaluere effekten av en enkelt dose Olokizumab på farmakokinetikken til substrater for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4

Inklusjonskriterier:

1. Emner som er villige og i stand til å gi frivillig informert samtykke og signere et Informed Consent Form (ICF)

2. Mannlige forsøkspersoner og deres kvinnelige partnere og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å overholde prevensjonskravene for studien

   Kvinnelige subjekter med ikke-fertil alder må være:

   • Kirurgisk steril (dvs. bilateral tubal ligering eller fjerning av både eggstokker og/eller livmor minst 6 måneder før første dosering), eller

   • Naturlig postmenopausal (spontan opphør av menstruasjon) i minst 24 påfølgende måneder før første dosering, med et follikkelstimulerende hormonnivå ved screening på ≥40 mIU/ml.

3. Kroppsmasseindeks på 18 kg/m2 til 29,9 kg/m2, inkludert, og kroppsvekt på 55 kg til 110 kg, inkludert, hvis mann, og 45 kg til 100 kg, inkludert, hvis kvinne.
4. Forsøkspersonene må ha en diagnose av voksendebut RA klassifisert av American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 reviderte klassifiseringskriterier for RA (Aletaha et al, 2010) i minst 12 uker før screening. Hvis forsøkspersonen tidligere ble diagnostisert i henhold til ACR 1987-kriterier, kan etterforskeren klassifisere forsøkspersonen i henhold til ACR 2010 retrospektivt, basert på medisinsk historie og ved hjelp av tilgjengelige kildedata.

5. Pasienter må ha fått metotreksat (MTX), sulfasalazin eller hydroksyklorokin i minst 12 uker før dag 1 og i stabil dose i minst 6 uker før dag 1 uten signifikante bivirkninger (AE). Stabile doser av MTX bør være 10 mg til 25 mg ukentlig med folsyre (minst 5 mg ukentlig eller tilsvarende). Ingen signifikante bivirkninger basert på etterforskerens vurdering bør observeres under behandling med disse midlene. De maksimalt tillatte dosene av sulfasalazin og hydroksyklorokin er:

   1. Sulfasalazin: 3 g per dag
   2. Hydroksyklorokin: 400 mg per dag

   Merk: Dosene skal forbli stabile og ikke endres fra tidspunktet for signering av ICF til slutten av behandlingsperioden (EOT, dag 29).

6. Forsøkspersonene må ha økt CRP ved screening (på ≥1,2 × ULN).
7. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening og gjennom hele studien frem til studiens slutt (EOS, dag 161).

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose av enhver annen inflammatorisk artritt eller systemisk inflammatorisk sykdom (f.eks. gikt, psoriasis eller reaktiv artritt, Crohns sykdom, Lyme sykdom, juvenil idiopatisk artritt eller systemisk lupus erythematosus). Artrose er klassifisert som en degenerativ sykdom snarere enn en inflammatorisk sykdom.
2. Personer med Steinbrocker klasse III eller IV funksjonsevne (ufør, stort sett eller helt sengeliggende, eller begrenset til rullestol, med liten eller ingen egenomsorg).
3. Tidligere eksponering for alle lisensierte eller undersøkelsesforbindelser direkte eller indirekte rettet mot IL-6 eller IL-6R innen 12 måneder etter dag 1.

4. Behandling med andre DMARDs enn MTX, hydroksyklorokin eller sulfasalazin. Behandling med følgende DMARDs er ikke tillatt innenfor den angitte tidsperioden før dag 1:

   1. 4 uker for azatioprin, cyklosporin, klorokin, gull, penicillamin, minocyklin eller doksycyklin.
   2. 12 uker for leflunomid med mindre forsøkspersonen har fullført følgende eliminasjonsprosedyre minst 4 uker før dag 1: Kolestyramin i en dosering på 8 gram 3 ganger daglig i minst 24 timer eller aktivt kull i en dosering på 50 gram 4 ganger daglig. i minst 24 timer.
   3. 24 uker for cyklofosfamid.
5. Behandling med alle celledepleterende terapier inkludert anti-cluster of differentiation (CD)20 eller undersøkelsesmidler (f.eks. CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 og anti-CD19) med unntak av rituximab. Behandling med rituximab er ikke tillatt innen 6 måneder etter dag 1.
6. Behandling med tumornekrosefaktor alfa-hemmer (TNFi) (inkludert foreslåtte eller lisensierte biosimilarer) eller annen biologisk terapi for behandling av RA innen 12 uker etter dag 1.
7. Bruk av parenterale eller intraartikulære glukokortikoider innen 4 uker før dag 1.
8. Bruk av orale glukokortikoider større enn 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende) eller endring i dose innen 4 uker før dag 1.
9. Bruk av indometacin og ketorolac; andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) (med unntak av aspirin, se nedenfor) må tas i en stabil dose og administrasjonsmåte i minst 2 uker før dag 1.
10. Kvinnelige forsøkspersoner i ikke-fertil alder tar hormonbehandling innen 4 uker før dag 1.
11. Vaksinasjon med levende vaksiner i de 6 ukene før dag 1 eller planlagt vaksinasjon med levende vaksiner under studien.
12. Deltakelse i en hvilken som helst annen legemiddelstudie innen 30 dager eller 5 ganger t1/2 av forsøkslegemidlet, avhengig av hva som er lengst, før dag 1.
13. Bruk av aspirin eller andre blodplatehemmende midler og antikoagulantia inkludert warfarin i de 4 ukene før dag 1.
14. Har mottatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter (f.eks. urtepreparater, matprodukter) kjent for å være hemmere/induktorer av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP1A2 innen 4 uker før dag 1 og for varigheten av studien frem til EOT-besøket (dag 29). Bruk av MTX, som beskrevet i inklusjonskriterium #5, er tillatt.
15. Bruk av urtepreparater (inkludert matvarer eller drikkevarer som inneholder urtepreparater), kosttilskudd eller naturlige medisiner innen 14 dager etter dag 1.
16. Har mottatt midazolam og/eller omeprazol (eller esomeprazol) innen 14 dager etter dag 1.
17. Overdreven inntak av koffein (mer enn 5 kopper kaffe eller tilsvarende per dag) og manglende evne til å avstå fra koffeinholdige drikker og matvarer fra 2 dager før hver cocktailadministrasjon og under innleggelse (dag -1 til dag 2 og dag 21 til Dag 23, henholdsvis).
18. Dårlige metaboliserere av CYP2C9 (genotype *2/*2, *2/*3, *3/*3) eller CYP2C19 (genotype *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultraraske metaboliserere av CYP2C19 (*17/*17), eller høy følsomhet for warfarin (VKORCI genotype AA).
19. Tidligere deltakelse (registrert) i denne studien eller en annen studie av OKZ ved mottak av minst én OKZ-dose.

20. Unormale laboratorieverdier som definert nedenfor. Hvis, etter etterforskerens oppfatning, utelukkende resultater skyldes laboratoriefeil eller en forbigående tilstand, kan disse testene gjentas én gang under screening.

    en. Kreatininnivå ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) for kvinner eller ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) for menn.

    b. Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) nivå ≥1,5 × ULN.

    c. Blodplater <150 × 10^9/L (<150 000/mm3).

    d. Antall hvite blodlegemer <3,0 × 10^9/L.

    e. Nøytrofiltall <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    f. Hemoglobinnivå ≤95 g/L.

    g. Glykosylert hemoglobin (HbA1c) nivå ≥8 %.

    h. Internasjonalt normalisert forhold over ULN (normalt område: 0,80 eller 0,90 til 1,20, menn og kvinner i alle aldre).

21. Personer med samtidig viral hepatitt B- eller C-infeksjon som påvist ved blodprøver ved screening (f.eks. positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt B-DNA (HBV-DNA) eller hepatitt C-virusantistoff (HCV Ab)).

    1. HBV-DNA skal kun testes i anti-hepatitt B-kjerneantigen (anti-HBc) positive individer.
    2. Person som er positiv for hepatitt B overflateantistoff (anti-HBs) og total antiHBc, men negativ for HBsAg og HBV DNA, vil være kvalifisert etter kvalifisert spesialist (dvs. hepatolog) konsultasjon med dokumentert konklusjon det er ikke mistanke om ytterligere risiko for forsøkspersonen.
    3. Person som er positiv for hepatitt B overflateantistoff (anti-HBs), men negativ for HBsAg og total anti-HBc, vil være kvalifisert uten ytterligere konsultasjon.
22. Personer med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

23. Emner med:

    1. Mistenkt eller bekreftet pågående aktiv tuberkulose (TB) sykdom eller en historie med aktiv tuberkulose.
    2. Nær kontakt (dvs. deler samme husholdning eller andre lukkede omgivelser, for eksempel et sosialt samlingssted, arbeidsplass eller anlegg, i lengre perioder i løpet av dagen) med en person med aktiv tuberkulose innen 1,5 år før screening.
    3. Anamnese med ubehandlet latent TB-infeksjon (LTBI), uavhengig av QuantiFERON-TB Gold Plus-interferon-gamma-frigjøringsanalyse (IGRA) resultat ved screening.
    4. Positivt IGRA-resultat ved Screening. Hvis ubestemt, kan IGRA gjentas én gang under screening. Hvis det er et nytt ubestemt resultat, vil emnet bli ekskludert.
24. Samtidig malignitet eller en historie med malignitet i løpet av de siste 5 årene (med unntak av vellykket behandlet karsinom i livmorhalsen in situ eller vellykket behandlet basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom ikke mindre enn 1 år før screening [og ikke mer enn 3 utskåret ikke-melanom hudkreft i løpet av de siste 5 årene før screening]).
25. Personer med en historie med større blødninger, blødningstendenser (som tidligere gastrointestinal blødning og nylig sårdannelse i gastrointestinale spor, medfødte og ervervede lidelser ved hemostase), eller annen klinisk signifikant predisposisjon for blødning i henhold til legens vurdering.
26. Personer med en historie eller tilstedeværelse av alvorlige kardiovaskulære tilstander som hjerneslag, forbigående iskemisk angrep eller hjerteinfarkt i medisinsk historie.
27. Ukompensert kongestiv hjertesvikt, eller klasse III eller IV hjertesvikt definert av New York Heart Association-klassifiseringen.
28. Ubehandlet, ukontrollert eller resistent arteriell hypertensjon grad 2 til 3 (systolisk blodtrykk (BP) >160 mm Hg og/eller diastolisk BP >100 mm Hg, basert på gjennomsnittet av 3 målinger). Hvis hypertensjon ikke er kontrollert, bør forsøkspersoner ekskluderes og ikke tillates ny screening.
29. Ukontrollert diabetes mellitus (basert på etterforskerens vurdering).
30. Personer med en historie eller tilstedeværelse av andre kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrinologiske, dermatologiske, nevrologiske, psykiatriske, hematologiske eller immunologiske/immunsviktlidelser eller andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som ville , etter etterforskerens vurdering, kontraindisere forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien, eller klinisk signifikant nok etter etterforskerens oppfatning til å endre disponeringen av studiebehandlingen, eller utgjøre en mulig forvirrende faktor for vurdering av sikkerheten til studiebehandlingen.
31. Personer med gastrointestinal (GI) reseksjon (f.eks. delvis eller total gastrektomi) vil sannsynligvis forstyrre absorpsjonen av studiebehandlingen.
32. Personer med en infeksjon som krever anti-infeksjonsbehandling (f.eks. antibiotika, antiviral eller antifungal behandling) i løpet av de 4 ukene før dag 1, eller alvorlig eller tilbakevendende infeksjon med sykehusinnleggelseshistorie i 6 måneder før dag 1 eller aktiv infeksjon på dag 1.
33. Personer med tegn på disseminert herpes zoster-infeksjon, zoster-encefalitt, meningitt eller andre ikke-selvbegrensede herpes zoster-infeksjoner i løpet av 6 måneder før dag 1.
34. Personer med planlagt kirurgi under studien (til og med EOT-besøket, [dag 29]) eller kirurgi ≤ 4 uker før screening og som forsøkspersonen ikke har kommet seg helt fra, som bedømt av etterforskeren.
35. Personer med divertikulitt eller andre symptomatiske GI-tilstander som kan disponere individet for perforeringer, inkludert personer med en historie med slike disponerende tilstander (f.eks. divertikulitt, GI-perforasjon eller ulcerøs kolitt).
36. Historie med kronisk alkohol- eller narkotikamisbruk eller inntak av mer enn 21 enheter (mannlige forsøkspersoner) eller 14 enheter (kvinnelige forsøkspersoner) alkohol i uken (enhet = 1 glass vin [125 ml] = 1 mål brennevin = ½ halvliter øl ) som bedømt av etterforskeren.
37. Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter i løpet av de siste 3 månedene før screening.
38. Personer med kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent i cocktailmedisinene eller OKZ.
39. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humane, humaniserte eller murine monoklonale antistoffer.

40. Eventuelle selvrapporterte symptomer på influensalignende eller covid-19-lignende sykdom i de 14 dagene før screening ELLER dag 1 i henhold til etterforskernes vurdering. Symptomer relatert til COVID-19 inkluderer, men er ikke begrenset til:

    en. Luftveissymptomer (f.eks. sår hals, tett nese, post-nasal utflod, hvesing, hoste, dyspné og bronkial pustelyder);

    b. Ikke-respiratoriske symptomer, som gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, oppkast og diaré), nevrologiske symptomer (f.eks. anosmia, alderdom, hodepine), myalgi eller tretthet.

41. Aktiv SARS-CoV-2-infeksjon bekreftet av revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) eller/og positiv serologi ved screening.
42. Kjent eksponering for en person med bekreftet COVID-19 eller SARS-CoV-2 infeksjon innen 2 uker før screening ELLER dag 1.
43. Historie med COVID-19-infeksjon de siste 3 månedene før dag 1 eller med alvorlig eller kritisk sykdom noensinne.

Merk: Emnet kan meldes på hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

1. hadde ikke-avbrytende eller ikke-kritisk COVID-19-infeksjon mer enn 3 måneder før dag 1;
2. fullstendig restituert i henhold til offisielle medisinske journaler som bør dokumenteres som et kildedokument (milde følgetilstander av forrige infeksjon som tørr hoste, svakhet bør være løst innen screeningtidspunktet);
3. det er ingen bekymringer om at emnet er infeksjoner til andre;
4. det er ingen andre lokale retningslinjer/krav med hensyn til denne faggruppen.

44. De forsøkspersonene som har vært i høy risiko for eksponering før screening, inkludert, men ikke begrenset til: Nærkontakt med bekreftede covid-19-tilfeller, alle som måtte isolere seg selv som følge av et symptomatisk husstandsmedlem, helsepersonell i frontlinjen som jobber i ulykker og akutt (A&E), intensivavdeling og andre områder med høyere risiko.

45. Personer som for tiden arbeider med høy risiko for eksponering for SARS-CoV-2 (f.eks. aktive helsearbeidere eller beredskapspersonell som har direkte interaksjoner med eller gir direkte omsorg til pasienter).

46. ​​Graviditet og amming.

47. Andre medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke potensiell risiko forbundet med studiedeltakelse og administrasjon av studiebehandling, eller som kan påvirke tolkningen av studieresultatene og, i henhold til etterforskerens vurdering.

48. Subjektets manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.

49. Ansatte eller slektninger til sponsoren, kontraktsforskningsorganisasjonen eller studiesenterets personell.