Estudio en sujetos con artritis reumatoide para evaluar el efecto de una dosis única de olokizumab sobre la farmacocinética de sustratos para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4

Criterios de inclusión:

1. Sujetos dispuestos y capaces de dar su consentimiento informado voluntario y firmar un Formulario de Consentimiento Informado (ICF)

2. Los sujetos masculinos y sus parejas femeninas y las mujeres en edad fértil deben aceptar cumplir con los requisitos anticonceptivos para el estudio.

   Las mujeres en edad fértil deben ser:

   • Quirúrgicamente estéril (es decir, ligadura de trompas bilateral o extirpación de ambos ovarios y/o útero al menos 6 meses antes de la primera dosis), o

   • Naturalmente posmenopáusica (cese espontáneo de la menstruación) durante al menos 24 meses consecutivos antes de la primera dosis, con un nivel de hormona estimulante del folículo en la selección de ≥40 mIU/mL.

3. Índice de masa corporal de 18 kg/m2 a 29,9 kg/m2, inclusive, y peso corporal de 55 kg a 110 kg, inclusive, si es hombre, y de 45 kg a 100 kg, inclusive, si es mujer.
4. Los sujetos deben tener un diagnóstico de AR de inicio en la edad adulta clasificado por los criterios de clasificación revisados ​​para la AR del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de 2010 (Aletaha et al, 2010) durante al menos 12 semanas antes de la selección. Si el sujeto fue previamente diagnosticado según los criterios ACR 1987, el investigador puede clasificar al sujeto según ACR 2010 retrospectivamente, en función del historial médico y utilizando los datos de origen disponibles.

5. Los sujetos deben haber recibido metotrexato (MTX), sulfasalazina o hidroxicloroquina durante al menos 12 semanas antes del día 1 y en una dosis estable durante al menos 6 semanas antes del día 1 sin eventos adversos (AA) significativos. Las dosis estables de MTX deben ser de 10 mg a 25 mg semanales con ácido fólico (al menos 5 mg semanales o equivalente). No se deben observar efectos secundarios significativos según el criterio del investigador durante el tratamiento con estos agentes. Las dosis máximas permitidas de sulfasalazina e hidroxicloroquina son:

   1. Sulfasalazina: 3 g por día
   2. Hidroxicloroquina: 400 mg por día

   Nota: Las dosis deben permanecer estables y no modificarse desde el momento de la firma del ICF hasta el final del período de tratamiento (EOT, Día 29).

6. Los sujetos deben tener una PCR aumentada en la selección (de ≥1,2 × LSN).
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y durante todo el estudio hasta el final del estudio (EOS, día 161).

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de cualquier otra artritis inflamatoria o enfermedad inflamatoria sistémica (p. ej., gota, artritis psoriásica o reactiva, enfermedad de Crohn, enfermedad de Lyme, artritis idiopática juvenil o lupus eritematoso sistémico). La osteoartritis se clasifica como una enfermedad degenerativa en lugar de una enfermedad inflamatoria.
2. Sujetos con capacidad funcional Steinbrocker Clase III o IV (incapacitados, en gran parte o totalmente postrados en cama, o confinados a una silla de ruedas, con poco o ningún cuidado personal).
3. Exposición previa a cualquier compuesto autorizado o en investigación dirigido directa o indirectamente a IL-6 o IL-6R dentro de los 12 meses posteriores al Día 1.

4. Tratamiento con FARME que no sean MTX, hidroxicloroquina o sulfasalazina. No se permite el tratamiento con los siguientes DMARD dentro del período de tiempo especificado antes del Día 1:

   1. 4 semanas para azatioprina, ciclosporina, cloroquina, oro, penicilamina, minociclina o doxiciclina.
   2. 12 semanas para leflunomida a menos que el sujeto haya completado el siguiente procedimiento de eliminación al menos 4 semanas antes del día 1: colestiramina en dosis de 8 gramos 3 veces al día durante al menos 24 horas o carbón activado en dosis de 50 gramos 4 veces al día durante al menos 24 horas.
   3. 24 semanas para ciclofosfamida.
5. Tratamiento con cualquier terapia que agote las células, incluido el antigrupo de diferenciación (CD)20 o agentes en investigación (p. ej., CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 y anti-CD19) con la excepción de rituximab. No se permite el tratamiento con rituximab dentro de los 6 meses del Día 1.
6. Tratamiento con inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFi) (incluidos biosimilares en investigación propuestos o autorizados) o cualquier otra terapia biológica para el tratamiento de la AR dentro de las 12 semanas del Día 1.
7. Uso de glucocorticoides parenterales o intraarticulares dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.
8. Uso de glucocorticoides orales superiores a 10 mg/día de prednisona (o equivalente) o cambio de dosis dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.
9. Uso de indometacina y ketorolaco; otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (con la excepción de la aspirina, ver a continuación) deben tomarse en una dosis y vía de administración estables durante al menos 2 semanas antes del Día 1.
10. Mujeres en edad fértil que toman terapia de reemplazo hormonal dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.
11. Vacunación con vacunas vivas en las 6 semanas previas al Día 1 o vacunación planificada con vacunas vivas durante el estudio.
12. Participación en cualquier otro estudio de fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 veces la t1/2 del fármaco en investigación, lo que sea más largo, antes del Día 1.
13. Uso de aspirina u otros agentes antiplaquetarios y anticoagulantes, incluida la warfarina, en las 4 semanas anteriores al Día 1.
14. Ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos (p. ej., preparaciones a base de hierbas, productos alimenticios) que se sabe que son inhibidores/inductores de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o CYP1A2 en las 4 semanas anteriores al Día 1 y durante la duración del estudio hasta el EOT (Día 29) Visita. Se permite el uso de MTX, como se describe en el criterio de inclusión #5.
15. Uso de cualquier preparación a base de hierbas (incluidos alimentos o bebidas que contengan preparaciones a base de hierbas), suplementos dietéticos o medicamentos naturales dentro de los 14 días posteriores al Día 1.
16. Ha recibido midazolam y/u omeprazol (o esomeprazol) dentro de los 14 días del Día 1.
17. Ingesta excesiva de cafeína (más de 5 tazas de café o equivalente por día) y la incapacidad de abstenerse de bebidas y alimentos que contengan cafeína desde 2 días antes de cada administración de cócteles y durante la hospitalización (Día -1 a Día 2 y Día 21 a día 23, respectivamente).
18. Metabolizadores lentos de CYP2C9 (genotipo *2/*2, *2/*3, *3/*3) o CYP2C19 (genotipo *2/*2, *2/*3, *3/*3), ultrarrápidos metabolizadores de CYP2C19 (*17/*17), o alta sensibilidad a la warfarina (VKORCI genotipo AA).
19. Participación previa (inscrito) en este estudio u otro estudio de OKZ en caso de recibir al menos una dosis de OKZ.

20. Valores de laboratorio anormales como se define a continuación. Si, en opinión del Investigador, los resultados de exclusión se deben a un error de laboratorio oa una condición transitoria, estas pruebas pueden repetirse una vez durante la Selección.

    a. Nivel de creatinina ≥1,5 mg/dL (132 µmol/L) para mujeres o ≥2,0 mg/dL (177 µmol/L) para hombres.

    b. Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥1,5 × LSN.

    C. Plaquetas <150 × 10^9/L (<150.000/mm3).

    d. Recuento de glóbulos blancos <3,0 × 10^9/L.

    mi. Recuento de neutrófilos <2,0 × 10^9/L (<2000 mm3).

    F. Nivel de hemoglobina ≤95 g/L.

    gramo. Nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥8%.

    H. Razón internacional normalizada por encima del ULN (rango normal: 0,80 o 0,90 a 1,20, hombres y mujeres de todas las edades).

21. Sujetos con infección viral de hepatitis B o C concurrente detectada mediante análisis de sangre en la selección (p. ej., positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), ADN de hepatitis B (ADN de VHB) o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab)).

    1. El ADN del VHB debe analizarse solo en sujetos positivos para el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc).
    2. Los sujetos que sean positivos para anticuerpos de superficie de hepatitis B (anti-HBs) y antiHBc total, pero negativos para HBsAg y ADN del VHB, serán elegibles con un especialista calificado (es decir, hepatólogo) consulta con conclusión documentada no se sospecha riesgo adicional para el sujeto.
    3. Los sujetos que sean positivos para anticuerpos de superficie de hepatitis B (anti-HBs) pero negativos para HBsAg y anti-HBc total serán elegibles sin consulta adicional.
22. Sujetos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

23. Sujetos con:

    1. Enfermedad de tuberculosis (TB) activa actual sospechosa o confirmada o antecedentes de enfermedad de TB activa.
    2. Contacto cercano (es decir, compartir el mismo hogar u otro entorno cerrado, como un lugar de reunión social, un lugar de trabajo o una instalación, durante períodos prolongados durante el día) con una persona con TB activa dentro de los 1,5 años anteriores a la detección.
    3. Antecedentes de infección de TB latente (LTBI) no tratada, independientemente del resultado del ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA) QuantiFERON-TB Gold Plus en la selección.
    4. Resultado positivo de IGRA en la selección. Si es indeterminado, el IGRA se puede repetir una vez durante la selección. Si hay un segundo resultado indeterminado, el sujeto será excluido.
24. Neoplasia maligna concurrente o antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años (con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado con éxito o carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas tratado con éxito no menos de 1 año antes de la selección [y no más de 3 extirpados] cánceres de piel no melanoma en los últimos 5 años antes de la selección]).
25. Sujetos con antecedentes de hemorragia mayor, tendencias hemorrágicas (como cualquier hemorragia gastrointestinal previa y ulceración reciente del tracto gastrointestinal, trastornos congénitos y adquiridos por la hemostasia), u otra predisposición clínicamente significativa a la hemorragia según el criterio del médico.
26. Sujetos con antecedentes o presencia de afecciones cardiovasculares graves, como accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o infarto de miocardio en el historial médico.
27. Insuficiencia cardíaca congestiva no compensada o insuficiencia cardíaca de clase III o IV definida por la clasificación de la New York Heart Association.
28. Hipertensión arterial no tratada, no controlada o resistente Grado 2 a 3 (presión arterial sistólica (PA) >160 mm Hg y/o PA diastólica >100 mm Hg, en base a la media de 3 lecturas). Si la hipertensión no está controlada, los sujetos deben ser excluidos y no permitir que se vuelvan a examinar.
29. Diabetes mellitus no controlada (basada en el juicio del Investigador).
30. Sujetos con antecedentes o presencia de otros trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinológicos, dermatológicos, neurológicos, psiquiátricos, hematológicos o inmunológicos/de inmunodeficiencia o cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que , a juicio del Investigador, contraindicar la participación del sujeto en el estudio clínico, o lo suficientemente significativo clínicamente en la opinión del Investigador para alterar la disposición del tratamiento del estudio, o constituir un posible factor de confusión para la evaluación de la seguridad del tratamiento del estudio.
31. Sujetos con resección gastrointestinal (GI) (p. ej., gastrectomía parcial o total) que probablemente interfiera con la absorción del tratamiento del estudio.
32. Sujetos con cualquier infección que requiera cualquier tratamiento antiinfeccioso (p. ej., tratamiento antibiótico, antiviral o antifúngico) en las 4 semanas anteriores al Día 1, o infección grave o recurrente con antecedentes de hospitalización en los 6 meses anteriores al Día 1 o infección activa en el Día 1.
33. Sujetos con evidencia de infección diseminada por herpes zoster, encefalitis zoster, meningitis u otras infecciones por herpes zoster no autolimitadas en los 6 meses anteriores al Día 1.
34. Sujetos con cirugía planificada durante el estudio (hasta e incluyendo la Visita EOT, [Día 29]) o cirugía ≤4 semanas antes de la Selección y de la cual el sujeto no se ha recuperado por completo, según lo juzgue el Investigador.
35. Sujetos con diverticulitis u otras afecciones GI sintomáticas que puedan predisponer al sujeto a perforaciones, incluidos sujetos con antecedentes de tales afecciones predisponentes (p. ej., diverticulitis, perforación GI o colitis ulcerosa).
36. Antecedentes de abuso crónico de alcohol o drogas o consumo de más de 21 unidades (sujetos masculinos) o 14 unidades (sujetos femeninos) de alcohol a la semana (unidad = 1 copa de vino [125 ml] = 1 medida de licor = ½ pinta de cerveza ) a juicio del Investigador.
37. Fumadores actuales o aquellos que han fumado o usado productos de nicotina en los 3 meses previos a la Selección.
38. Sujetos con hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente del cóctel de fármacos o OKZ.
39. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos.

40. Cualquier síntoma autoinformado de enfermedad similar a la influenza o COVID-19 en los 14 días anteriores a la selección O el día 1 según la evaluación de los investigadores. Los síntomas relacionados con COVID-19 incluyen, pero no se limitan a:

    a. Síntomas respiratorios (p. ej., dolor de garganta, congestión nasal, secreción posnasal, sibilancias, tos, disnea y ruidos respiratorios bronquiales);

    b. Síntomas no respiratorios, como síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos y diarrea), síntomas neurológicos (p. ej., anosmia, ageusia, dolor de cabeza), mialgia o fatiga.

41. Infección activa por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o/y serología positiva en la selección.
42. Exposición conocida a una persona con infección confirmada por COVID-19 o SARS-CoV-2 dentro de las 2 semanas anteriores a la selección O el día 1.
43. Antecedentes de infección por COVID-19 en los 3 meses anteriores al día 1 o con enfermedad grave o crítica alguna vez.

Nota: El sujeto puede inscribirse si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. tuvo una infección por COVID-19 no grave o no crítica más de 3 meses antes del día 1;
2. completamente recuperado según los registros médicos oficiales que deben documentarse como un documento de origen (secuelas leves de la infección anterior, como tos seca, la debilidad debe resolverse en el momento de la selección);
3. no hay ninguna preocupación de que el tema sea infecciones para otros;
4. no existen otras directrices/requisitos locales con respecto a este grupo de temas.

44. Aquellos sujetos que han estado en alto riesgo de exposición antes de la selección, incluidos, entre otros: contactos cercanos de casos confirmados de COVID-19, cualquier persona que haya tenido que aislarse a sí misma como resultado de un miembro del hogar sintomático, profesionales de atención médica de primera línea que trabajan en un accidente y urgencias (A&E), UCI y otras áreas de mayor riesgo.

45. Individuos que actualmente trabajan con alto riesgo de exposición al SARS-CoV-2 (p. ej., trabajadores de atención médica activos o personal de respuesta a emergencias que interactúan directamente con los pacientes o brindan atención directa a estos).

46. ​​Embarazo y lactancia.

47. Otras condiciones médicas o psiquiátricas o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo potencial asociado con la participación en el estudio y la administración del tratamiento del estudio, o que puedan afectar la interpretación de los resultados del estudio y, según el criterio del investigador.

48. Falta de voluntad o incapacidad del sujeto para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.

49. Empleados o familiares del Patrocinador, Organización de Investigación por Contrato o personal del centro de estudios.