αPD1-MSLN-CAR T 细胞用于治疗 MSLN 阳性晚期实体瘤

纳入标准：

• 患者必须具有晚期实体瘤的组织学或细胞学诊断，如卵巢癌、胆管癌、结直肠癌；
• 患者必须在既定的标准医学抗癌疗法中失败；
• 签署知情同意书之日年龄≥18周岁，≤70周岁；
• 预期寿命>3个月；
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1；
• 受试者必须满足血液凝固参数，并有足够的静脉外周通路进行单采术。 患者还必须有足够的单核细胞用于制造CAR T细胞；
• MSLN 的染色必须大于肿瘤组织中 50% 的细胞，并且在膜中有明显的表达。 PD-L1 表达必须为阳性。 为活检获得的组织必须在入组筛查前 ≤ 1 年，之前未曾接受过辐射或暴露于化疗。 如果无法获得，则本试验必须使用最近获得的手术或诊断活检的新组织材料；

• 令人满意的器官和骨髓功能定义如下：

  1. 淋巴细胞耗竭化疗的研究者认为骨髓功能足够：中性粒细胞绝对计数必须大于 ≥ 1.5×109/L，淋巴细胞计数必须大于 ≥ 0.5×109/L，血小板必须大于 ≥ 90 ×109/L，血红蛋白必须≥90g/L，7天内无输血或依赖EPO；
  2. 总胆红素必须小于或等于机构正常上限的两倍（≤2.0x）；转氨酶、血清丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 必须小于或等于机构正常上限的 2.5 倍（≤2.5x）（如果有肝转移，则≤2.5x）；
  3. 肌酐必须小于或等于机构正常上限的一倍半 (≤ 1.5x) 或 eGFR ≥ 60ml/min/1.73m^2 [eGFR=186×（年龄）-0.203×SCr-1.154（mg/dl）,对于 女性 eGFR 应按 0.742 计时]；
  4. 国际标准化比值（INR）或PT不大于正常上限的一倍半（≤1.5）；
  5. 肺功能：≤ CTCAE 1级呼吸困难和SaO2≥91%
  6. 心脏功能：入组前一个月通过超声心动图或 MUGA 得出的心脏射血分数 (LVEF) 必须大于百分之五十 (≥50%)。
• 受试者必须患有 RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病；
• 受试者充分了解本试验并自愿签署知情同意书；

• 并发用药：

  1. 全身治疗性皮质类固醇必须在 CAR-T 输注前 72 小时停止。 但是，使用生理替代剂量的皮质类固醇或其等效物的患者将被视为符合条件；
  2. 必须在入组前四 (4) 周内停止免疫抑制治疗；
• 男性和女性受试者同意使用批准的避孕方法（例如 避孕药、屏障装置、宫内节育器、禁欲）在研究期间和研究细胞输注最后一剂后至少 12 个月，直到连续两次 PCR 测试后无法检测到 CAR-T 细胞。

排除标准：

• 既往接受过针对MSLN的靶向治疗或细胞治疗；
• 既往接受过任何基因疗法（包括CAR-T细胞疗法）或国内外任何T细胞疗法；
• 活动性细菌、病毒或真菌感染，且经抗感染治疗后未包含（输注前≤72小时血液阳性结果）；
• 患者的梅毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎（HBsAg 反应性）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA（定性））呈阳性；
• 患者患有自身免疫性疾病或器官移植等需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物治疗的疾病；
• 严重心脏或肺部疾病史，包括无法通过药物控制的高血压，以及过去 6 个月内发生的任何情况：充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥3）、心脏血管成形术和支架、心肌梗塞、不稳定型心绞痛或其他有临床意义的心脏病；
• 可检测临床相关的中枢神经系统（CNS）转移和/或病理，例如癫痫/发作、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或影响中枢神经系统的自身免疫性疾病；
• 患者有任何病史或当前证据，如神经质、精神病、免疫、代谢和传染病、任何治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与治疗研究者认为参与研究或不符合患者的最佳利益；

• 患者有已知的血液系统恶性肿瘤病史，或同时患有另一种恶性原发性实体瘤，但以下情况除外：

  1. 原位宫颈癌或乳腺癌患者，治疗后 ≥ 3 年无疾病迹象；
  2. 成功接受原位癌根治性切除且无疾病证据 ≥ 5 年的患者；
• 研究开始前4周内曾接受过化疗、放射性、小分子、生物抗癌治疗、免疫治疗或其他研究药物；
• 孕妇或哺乳期妇女；
• 研究者认为患者有任何可能混淆研究结果的病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰患者在整个研究期间的参与和对试验要求的合作，不受控制医疗、心理、家庭、社会或地理条件，或不符合患者的最佳利益。