CAR-20/19-T细胞在复发难治性B细胞患者中的研究

纳入标准

1. B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 或慢性淋巴细胞白血病 (CLL) / 小淋巴细胞白血病 (SLL) 的诊断：患者必须年满 18 岁且患有复发性难治性疾病且没有满足临床标准的可用治疗方案才能启动治疗。
2. B 细胞 NHL 或 CLL/SLL 患者在最近进行的活检中必须患有 CD19 或 CD20 阳性疾病（除下文所述外，本研究不强制重复活检）。 需要通过免疫组织化学或流式细胞术对先前或重复的活检进行至少 5% 的 CD19 或 CD20 阳性。
3. CD3+ T 细胞绝对计数≥50/mm^3。
4. MRI 大脑和腰椎穿刺，通过细胞学和流式细胞术进行脑脊髓液 (CSF) 分析，无中枢神经系统 (CNS) 受累证据，仅适用于有 CNS 受累史的患者。

5. 必须在同意后 4 周内记录可测量的疾病，按疾病特定亚型定义如下：

   1. B 细胞 NHL：活动性疾病定义为长轴大于 20 毫米的结节病灶或长轴和短轴 >10 毫米的结外病灶或经活检证实的骨髓受累。
   2. CLL/SLL：通过骨髓、外周流式细胞术或 CT 和/或正电子发射断层扫描 (PET) 成像显示的活动性疾病伴淋巴结疾病。

6. 患者应该至少有两行标准治疗失败，并且符合以下详述的疾病特定标准：

   1. CLL/SLL：如上定义的可测量疾病，在至少一种化学免疫疗法后复发并且进展或对依鲁替尼单药疗法不耐受。

   2. CD19 或 CD20 阳性 B 细胞 NHL 仅限于以下组织学：晚期 III 或 IV 滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和相关亚型（例如 侵袭性B细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、Epstein Barr病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤如转化滤泡性或边缘区淋巴瘤、里氏转化）和套细胞淋巴瘤。 具体标准包括：

      • 患者在接受两线细胞毒性化疗后必须有活动性、可测量的疾病，其中一条必须含蒽环类药物。
      • 必须接受过利妥昔单抗或另一种 CD20 抗体以及至少两种适合其疾病的化疗方案。
      • 自体移植失败或不符合接受自体移植的条件
7. Karnofsky 性能得分≥70。 有关比例，请参阅附录 A。
8. 正常基线神经评估：简易精神状态检查分数 24-30。
9. 足够的肝功能，定义为天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) <5 x 正常上限 (ULN)；血清胆红素和碱性磷酸酶 <5 x ULN，或根据临床 PI 判断认为没有临床意义（例如 吉尔伯特氏症或间接高胆红素血症）或感觉是由潜在疾病引起的。
10. 足够的肾功能，定义为肌酐清除率 > 60 毫升/分钟
11. 能够提供书面知情同意书。
12. 同意在研究期间进行节育。
13. 纽约心脏协会 (NYHA) 分级 I 或 II 和左心室射血分数 ≥ 35%（通过超声心动图或 MUGA）指示的适当心脏功能和室内空气氧饱和度 ≥ 92% 指示的适当肺功能。
14. 预期生存期 >12 周。
15. 在研究开始时以及在淋巴细胞清除化疗前 48 小时内再次对有生育能力的女性进行尿液或血清妊娠试验阴性。
16. 先前接受过 blinatumomab 治疗的患者需要在 blinatumomab 治疗后重复活检，以证明 CD19 或 CD20 阳性疾病。
17. 符合有关生育和避孕的标准。
18. CAR-20/19-T 细胞输注需要中心静脉通路。

排除标准

1. 具有生育潜力的女性的阳性 β-人绒毛膜促性腺激素。
2. 已知对牛或鼠产品全身过敏的患者。
3. 已知先前血清学阳性的人抗小鼠抗体 (HAMA)。
4. 确认患有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎病毒感染。
5. 重大自身免疫性疾病或活动性、不受控制的自身免疫现象的病史：例如系统性红斑狼疮、韦格纳氏肾小球肾炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜（AIHA、ITP）需要类固醇治疗，定义为每天 > 20 毫克泼尼松或等效药物。
6. 根据 CTCAE 5.0 版的任何先前治疗，存在≥3 级非血液学毒性，除非它被认为是由潜在疾病引起的。
7. 同时使用研究性治疗药物或在任何机构参加另一项治疗性临床试验。 在注册此 CAR-T 方案之前，在其他临床试验中使用任何其他研究药物至少需要 4 周。
8. 拒绝参与长期随访方案。

9. 因 MRI 上的恶性肿瘤或腰椎穿刺而导致活动性 CNS 受累的患者。

   A。既往患有中枢神经系统疾病且已得到有效治疗的患者将符合条件，前提是在入组前治疗 > 4 周，并且通过 MRI 大脑和 CSF 分析在计划的 CAR-T 细胞输注后 8 周内记录到缓解。

10. 以前接受过同种异体造血干细胞移植 (AHCT) 的接受者如果移植后不到 100 天，有任何级别的活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据，或者目前正在接受免疫抑制，则被排除在外。

11. 在计划的 CAR-20/19-T 细胞输注后 100 天内接受过针对 CD19 或 CD20 的既往 CAR-T 细胞疗法（不包括重新入组）

    A。先前接受过针对 CD19 或 CD20 的 CAR-T 治疗的患者必须进行重复活检，通过免疫组织化学或流式细胞术确认至少 5% 的 CD19 或 CD20 阳性。

12. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD20 抗体治疗。
13. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD19 抗体治疗。
14. CAR-T 细胞输注后 14 天内进行除淋巴细胞清除以外的细胞毒性化疗。
15. 在 CAR-T 细胞单采术前 7 天内接受过 14 天内的细胞毒性化疗或类固醇治疗（替代剂量类固醇除外）。
16. 发生高级别淋巴瘤或白血病的实体器官移植后患者。
17. 除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌以外的并发活动性恶性肿瘤。

关于生育和避孕的特殊标准

具有生殖潜力的女性受试者（达到月经初潮的女性或至少连续 24 个月未绝经后的女性，即在之前 24 个月内有过月经，或未接受绝育手术 [子宫切除术或双侧卵巢切除术]) 必须进行阴性血清或尿液妊娠试验作为资格标准的一部分，并在淋巴细胞清除化疗开始后 48 小时内再次进行。

由于本研究的高风险水平，在注册时，所有受试者必须同意不参与受孕过程（例如，积极尝试怀孕或受孕、捐精、体外受精）。 此外，如果参与可能导致怀孕的性活动，则研究对象必须同意在协议的后续期间使用可靠的双重屏障避孕方法。

可接受的避孕措施包括以下两种方法的组合：

• 含有或不含杀精剂的避孕套*（男用或女用）。
• 带有杀精剂的隔膜或宫颈帽
• 宫内节育器 (IUD)
• 基于激素的避孕 不具有生育潜力的受试者（月经初潮或绝经后至少连续 24 个月或接受过子宫切除术、输卵管结扎术、输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的女性或有无精子症记录的男性）是符合条件，无需使用避孕药具。