在患有复发/难治性骨肉瘤和神经母细胞瘤的儿童、青少年和年轻成人中测试一种新的免疫细胞疗法，即 GD2 靶向修饰 T 细胞 (GD2CART)，GD2-CAR PERSIST 试验

纳入标准：

• 必须患有经组织学证实的复发性或难治性神经母细胞瘤或骨肉瘤，并且标准治疗措施不存在或不再有效。 必须在诊断或复发时对其疾病进行组织学验证
• 对于剂量递增队列，入组时必须有可评估或可测量的疾病

• 骨肉瘤患者必须具有以下至少一项：

  • 进行性、复发性或难治性疾病（局部复发）或所有治疗措施（包括一线化疗）后新发疾病
  • 影像学上存在持续性和进展性疾病的证据，包括氟脱氧葡萄糖 F-18 正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 骨转移，未能实现前期常规治疗（手术、放疗、化疗）和标准补救治疗的完全缓解，不包括肺转移适合手术切除

• 神经母细胞瘤患者必须至少具有以下一项：

  • 新的疾病站点记录在：

    • 碘 (I)-123 间碘苄基胍扫描 (MIBG) 或计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI)；要么
    • FDG-PET（在已知患有 MIBG 非亲和性肿瘤的患者中）和与肿瘤一致的 MRI 结果（即骨病变）；要么
    • 记录肿瘤的任何病变的活检
  • CT/MRI 记录的软组织肿块的至少一个维度增加超过 20%，并且现有病变的最长维度至少绝对增加 5 毫米。 可能包括先前受过照射的病灶
  • 骨髓活检会议修订国际神经母细胞瘤反应标准 (INRC) 进展性疾病 (PD) 标准
  • 稳定持续的疾病，使得前期治疗或补救治疗完成时的反应低于部分反应，并且至少有一个部位的活检显示与初始诊断一致的活实体瘤
  • 对持续性疾病有反应，定义为对一线治疗至少有部分反应（即，对前线治疗至少有部分反应，但通过 MIBG 扫描、CT/MRI 或骨髓穿刺/活检仍有残留病灶）。 此类患者需要从至少一个残留部位进行活神经母细胞瘤的组织学确认（在常规骨髓形态学上看到的肿瘤就足够了）

• 对于扩展群组：

  • 骨肉瘤患者必须在入组时根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 患有可测量的疾病
  • 神经母细胞瘤患者在入组时必须具有按上述标准可测量的疾病或 MIBG 可评估的疾病。 符合资格的可评估疾病被定义为在进入研究前 3 周内获得的 MIBG 扫描，至少有一个部位呈阳性摄取。

• 对先前治疗方案的数量没有限制。 以下清除期适用于白细胞去除术的资格（适用于在本研究中接受白细胞去除术的患者）。

  • 骨髓抑制化疗：患者在白细胞去除术后 3 周内不得接受骨髓抑制化疗（如果之前使用过亚硝基脲，则为 6 周）
  • 造血生长因子：自生长因子治疗完成后必须至少经过 7 天。 接受培非格司亭后必须至少过去 14 天
  • 生物制剂、酪氨酸激酶抑制剂、靶向药物、节律化疗：自生物制剂、酪氨酸激酶抑制剂、靶向药物或节律非骨髓抑制方案完成治疗后必须至少过去 7 天
  • 131I-MIBG：自先前使用 131I-MIBG 治疗以来必须至少过去 12 周
  • 单克隆抗体和检查点抑制剂：自包含单克隆抗体或检查点抑制剂的先前治疗以来，必须至少经过 3 周或 5 个半衰期（以较短者为准）
  • 放疗 (XRT)：XRT 后必须经过 3 周，但如果是中枢神经系统 (CNS) 或肺野，则至少需要 6 周，但对骨髓受累最少的姑息性放疗没有时间限制，并且患者有辐射端口或辐射部位外的可测量/可评估疾病已记录进展
  • 疫苗治疗、抗 GD2 单克隆抗体 (mAb) 治疗或任何基因工程 T 细胞治疗：患者可能接受过先前的疫苗治疗、抗 GD2 单克隆抗体治疗或任何基因工程 T 细胞治疗，但先前的 GD2 CAR T 细胞除外治疗。 自任何先前的疫苗或单克隆抗体治疗以来，必须至少经过 3 周或 5 个半衰期，以较短者为准。 自先前的改良 T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞或树突状细胞治疗以来必须至少过去 42 天
  • 同种异体干细胞移植/输注：自同种异体干细胞移植后必须至少经过 12 周，并且没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据。 在清髓性治疗后接受自体干细胞输注的患者应距离输注至少 6 周。 在非清髓性治疗后接受自体干细胞输注的患者没有清除期；一旦他们满足所有其他资格要求，包括从急性副作用中恢复过来，他们就有资格。 本标准不适用于有单采产品或可供使用的可用 T 细胞产品的患者
• 必须符合每个机构指南的单采术参数。 （本标准不适用于有单采产品或可供使用的可用 T 细胞产品的患者。 通过参与其他机构细胞治疗或细胞收集研究或护理标准而储存的冷冻保存的外周血单核细胞 (PBMC) 如果符合本研究新药 (IND) 中制定的标准，则可用于生成本研究的细胞产品
• > 16 岁的患者必须有 Karnofsky >= 50%。 患者 =< 16 岁必须具有 Lansky 量表 >= 50%；或东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2

• 白细胞 >= 750/mcL

  • 被认为与疾病相关而非与治疗相关的血细胞减少症不受此排除。 患者不得对输血有抵抗力

• 血小板 >= 75,000/mcL

  • 被认为与疾病相关而非与治疗相关的血细胞减少症不受此排除。 患者不得对输血有抵抗力
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）（就本研究而言，SGOT 的正常 [ULN] 上限为 50 U/L 和 SGPT 的 ULN 为 45 U/L) =< 5 x ULN
• 总胆红素 =< 2 x 机构年龄正常上限 (ULN)。 患有吉尔伯特综合征的患者被排除在正常胆红素的要求之外，并且如果胆红素升高是由于肿瘤受累，则患者将不会被排除在外。 （吉尔伯特综合征见于 3-10% 的普通人群，其特征是在没有肝病或明显溶血的情况下出现轻度、慢性未结合胆红素血症）。 注意：成人值将用于计算肝毒性和确定资格

• 年龄、最大血清肌酐 (mg/dL)：

  • 1个月至<6个月：0.2（男），0.4（女）
  • 6 个月至 < 1 岁：0.5（男性），0.5（女性）
  • 1 至 < 2 岁：0.6（男性），0.6（女性）
  • 2 至 < 6 岁：0.8（男性），0.8（女性）
  • 6 至 < 10 岁：1 名（男性），1 名（女性）
  • 10 至 < 13 岁：1.2（男性），1.2（女性）
  • 13 至 < 16 岁：1.5（男性），1.2（女性）
  • >= 16 岁：1.7（男性）、1.4（女性）或肌酐清除率或肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于水平高于机构正常水平的患者
• 心脏射血分数 >= 45% 或缩短分数 >= 28%，超声心动图 (ECHO) 确定没有生理学上显着的心包积液的证据。 无临床意义的心电图 (ECG) 结果
• 肺部状态：无临床意义的胸腔积液。 静息时室内空气基线氧饱和度 > 92%
• 神经系统状态：基线神经毒性等于 1 级或更低

• 有生育能力的女性必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。 自体 GD2CART 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知该试验中使用的化疗药物和其他治疗药物具有致畸作用，因此具有生育潜力的女性和具有生殖潜力且性活跃的男性必须同意使用适当的避孕措施（激素或屏障方法）节育；禁欲）在研究开始之前，研究参与期间，以及化疗准备给药完成后 4 个月或直到不再检测到嵌合抗原受体 (CAR)，以较晚者为准。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应该立即通知她的治疗医生

  • 注：有生育能力的女性定义为月经初潮后未绝育（即双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术、全子宫切除术）或绝经后绝经的女性
• 所有年满 18 岁的患者都必须能够提供知情同意书，或者如果无法提供同意书，则有可以为患者提供同意书的合法授权代表 (LAR)。 对于 18 岁以下的患者，他们的 LAR（即父母或法定监护人）必须给予知情同意。 儿科患者将被纳入适合年龄的讨论中，并根据当地政策，在适当的时候为 7 岁以上的患者获得口头同意

排除标准：

• 接受任何其他当前的调查代理
• 过敏反应史归因于抗 GD2 抗体或与 GD2CART、环磷酰胺、氟达拉滨或本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。 对 dornase alfa、中国仓鼠卵巢细胞产品或 pulmozyme 的任何成分过敏史
• 需要全身皮质类固醇或其他免疫抑制治疗的患者。 （允许从全身性皮质类固醇或其他免疫抑制疗法中清除一周。） 允许使用生理剂量的皮质类固醇（高达 3 mg/m^2/day 泼尼松当量）。 允许使用局部、眼部、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 除非黑色素瘤皮肤癌或原位癌（例如宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌）以外的其他恶性肿瘤病史，除非未经治疗且病情稳定或至少 3 年无病
• 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移。 允许先前有 CNS 肿瘤受累且已经接受治疗并且在完成治疗后稳定至少 6 周的患者。 允许临床稳定的患者，如不需要皮质类固醇、无不断发展的神经功能缺损以及未经特殊治疗没有残留脑异常进展所证明的那样。 如果没有立即放疗或手术的指征，则允许患有无症状亚着丝粒中枢神经系统病变的患者
• 中枢神经系统疾病，如脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，根据研究者的判断，这些疾病可能会损害评估神经毒性的能力
• 存在不受控制的真菌、细菌、病毒或其他感染。 如果对积极治疗有反应，则允许尿路感染 (UTI)、单纯性细菌性咽炎、蜂窝组织炎或肺炎
• 作为本研究中包含的免疫抑制，持续感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）或丙型肝炎病毒（抗-HCV 阳性）将带来不可接受的风险。 如果通过定量聚合酶链反应 (PCR) 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则允许有 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎病史
• 原发性免疫缺陷或系统性自身免疫病史（例如，克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）在过去 2 年内需要全身性免疫抑制/系统性疾病调节剂
• 怀孕女性被排除在本研究之外，因为自体 GD2CART 对发育中的人类胎儿的影响未知，并且因为本试验中使用的化疗药物（环磷酰胺和氟达拉滨）是 D 类药物，具有潜在的致畸或流产作用。 此外，由于母亲接受环磷酰胺/氟达拉滨治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件 (AE) 存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受环磷酰胺/氟达拉滨治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 考虑到风险状况的变化，经验证的免疫组织化学 (IHC) 已知 GD2 阴性肿瘤的患者将被排除在入组之外
• 根据研究者的判断，不太可能完成协议要求的研究访问或程序，包括后续访问，或遵守参与研究的要求