Het testen van een nieuwe immuunceltherapie, GD2-gerichte gemodificeerde T-cellen (GD2CART), bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met recidiverend/refractair osteosarcoom en neuroblastoom, de GD2-CAR PERSIST-studie

Inclusiecriteria:

• Moet histologisch bevestigd neuroblastoom of osteosarcoom hebben dat recidiverend of refractair is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Moet histologische verificatie van hun ziekte hebben bij diagnose of bij terugval
• Voor het cohort met dosisescalatie moet er een evalueerbare of meetbare ziekte zijn bij inschrijving

• Patiënten met osteosarcoom moeten ten minste een van de volgende hebben:

  • Progressieve, recidiverende of refractaire ziekte (lokaal recidief) of nieuwe ziekte na alle curatieve maatregelen, inclusief eerstelijnschemotherapie
  • Bewijs van aanhoudende en progressieve ziekte op beeldvorming, waaronder fludeoxyglucose F-18 positronemissietomografie (FDG-PET) fervente botmetastase die er niet in is geslaagd volledige remissie te bereiken bij voorafgaande conventionele therapie (chirurgie, radiotherapie, chemotherapie) en standaard bergingstherapie, met uitzondering van longmetastasen vatbaar voor chirurgische resectie

• Patiënten met neuroblastoom moeten ten minste een van de volgende kenmerken hebben:

  • Nieuwe ziektesite gedocumenteerd op:

    • Jodium (I)-123 metaiodobenzylguanidine scan (MIBG) of computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI); OF
    • FDG-PET (bij patiënten waarvan bekend is dat ze een MIBG-niet-gretige tumor hebben) en MRI-bevindingen die consistent zijn met de tumor (d.w.z. botlaesies); OF
    • Biopsie van elke laesie die de tumor documenteert
  • Meer dan 20% toename in ten minste één dimensie van de weke delen massa gedocumenteerd door CT/MRI en een minimale absolute toename van 5 mm in de langste dimensie in bestaande laesie(s). Eerder bestraalde laesies kunnen worden opgenomen
  • Beenmergbiopsie die voldoet aan de herziene International Neuroblastoma Response Criteria (INRC)-criteria voor progressieve ziekte (PD)
  • Stabiele aanhoudende ziekte, zodanig dat de respons bij voltooiing van de voorafgaande therapie of salvagetherapie minder is dan een gedeeltelijke respons EN een biopsie heeft van ten minste één plaats die een levensvatbare solide tumor laat zien die consistent is met de initiële diagnose
  • Reagerende aanhoudende ziekte, gedefinieerd als ten minste een gedeeltelijke respons op eerstelijnstherapie (d.w.z. ten minste een gedeeltelijke respons op eerstelijnstherapie maar heeft nog steeds restziekte op basis van MIBG-scan, CT/MRI of beenmergaspiraties/biopten). Patiënten in deze categorie moeten histologische bevestiging hebben van levensvatbaar neuroblastoom van ten minste één restplaats (tumor gezien op routinematige beenmergmorfologie is voldoende)

• Voor de uitbreidingscohorten:

  • Patiënten met osteosarcoom moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1 bij inschrijving
  • Patiënten met neuroblastoom moeten een meetbare ziekte hebben volgens bovenstaande criteria of een MIBG-evalueerbare ziekte bij inschrijving. Evalueerbare ziekte om in aanmerking te komen wordt gedefinieerd als een MIBG-scan verkregen binnen 3 weken voorafgaand aan het begin van de studie met positieve opname op minimaal één locatie.

• Er is geen limiet aan het aantal eerdere behandelingsregimes. De volgende wash-outperioden zijn van toepassing om in aanmerking te komen voor leukaferese (geldt voor patiënten die leukaferese ondergaan in dit onderzoek).

  • Myelosuppressieve chemotherapie: patiënten mogen geen myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen binnen 3 weken na leukaferese (6 weken indien eerder nitroso-urea)
  • Hematopoëtische groeifactoren: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een groeifactor. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken na het ontvangen van pegfilgrastim
  • Biologisch middel, tyrosinekinaseremmer, gericht middel, metronomische chemotherapie: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een biologisch middel, tyrosinekinaseremmer, gericht middel of metronomisch niet-myelosuppressief regime
  • 131I-MIBG: er moeten ten minste 12 weken zijn verstreken sinds de eerdere behandeling met 131I-MIBG
  • Monoklonale antilichamen en checkpoint-remmers: er moeten ten minste 3 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) zijn verstreken sinds eerdere therapie met een monoklonaal antilichaam of checkpoint-remmer
  • Radiotherapie (XRT): 3 weken moeten zijn verstreken sinds XRT, maar ten minste 6 weken als het centrale zenuwstelsel (CZS) of longvelden zijn, met de uitzondering dat er geen tijdsbeperking is voor palliatieve bestraling met minimale betrokkenheid van het beenmerg en de patiënt heeft meetbare/evalueerbare ziekte buiten de bestralingspoort of de plaats van bestraling heeft progressie gedocumenteerd
  • Vaccintherapie, anti-GD2-therapie met monoklonaal antilichaam (mAb) of therapie met genetisch gemanipuleerde T-cellen: patiënten kunnen eerder een vaccintherapie, anti-GD2-mAb-therapie of therapie met genetisch gemanipuleerde T-cellen hebben gekregen, met uitzondering van eerdere GD2 CAR-T-cellen. behandeling. Ten minste 3 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, moeten zijn verstreken sinds een eerdere behandeling met vaccins of monoklonale antilichamen. Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken sinds eerdere gemodificeerde T-cel-, natural killer- (NK-) cel- of dendritische celtherapie
  • Allogene stamceltransplantatie/-infusie: er moeten ten minste 12 weken zijn verstreken sinds de allogene stamceltransplantatie en zonder bewijs van actieve graft-versus-hostziekte (GVHD). Bij patiënten die na myeloablatieve therapie een autologe stamcelinfusie hebben gekregen, moet het ten minste 6 weken duren voordat hun infusie is verstreken. Patiënten die een autologe stamcelinfusie kregen na niet-myeloablatieve therapie hebben geen wash-outperiode; ze komen in aanmerking zodra ze aan alle andere geschiktheidsvereisten voldoen, inclusief herstel van acute bijwerkingen. Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met een afereseproduct of bruikbaar T-celproduct beschikbaar voor gebruik
• Moet voldoen aan de parameters voor aferese volgens de richtlijnen van de instelling. (Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met een afereseproduct of bruikbaar T-celproduct dat beschikbaar is voor gebruik. Gecryopreserveerde perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) die zijn opgeslagen van deelname aan andere institutionele celtherapie- of celverzamelingsonderzoeken of zorgstandaard kunnen worden gebruikt om het cellulaire product van dit onderzoek te genereren als ze voldoen aan de criteria die zijn vastgesteld in dit nieuwe onderzoeksgeneesmiddel (IND).
• Patiënten ouder dan 16 jaar moeten Karnofsky >= 50% hebben. Patiënten =< 16 jaar moeten een Lansky-schaal hebben >= 50%; of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2

• Leukocyten >= 750/mcl

  • Cytopenieën die als ziektegerelateerd en niet therapiegerelateerd worden beschouwd, zijn vrijgesteld van deze uitsluiting. Patiënten mogen niet ongevoelig zijn voor transfusies

• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL

  • Cytopenieën die als ziektegerelateerd en niet therapiegerelateerd worden beschouwd, zijn vrijgesteld van deze uitsluiting. Patiënten mogen niet ongevoelig zijn voor transfusies
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) (Ten behoeve van deze studie is de bovengrens van normaal [ULN] voor SGOT 50 U/L en de ULN voor SGPT is 45 U/L) =< 5 x ULN
• Totaal bilirubine =< 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd. Patiënten met het syndroom van Gilbert zijn uitgesloten van de vereiste van een normale bilirubine en patiënten zullen niet worden uitgesloten als de verhoging van de bilirubine het gevolg is van betrokkenheid van de tumor. (Het syndroom van Gilbert wordt aangetroffen bij 3-10% van de algemene bevolking en wordt gekenmerkt door milde, chronische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij afwezigheid van leverziekte of openlijke hemolyse). Opmerking: waarden voor volwassenen worden gebruikt voor het berekenen van levertoxiciteit en het bepalen van geschiktheid

• Leeftijd, maximale serumcreatinine (mg/dL):

  • 1 maand tot < 6 maanden: 0,2 (mannelijk), 0,4 (vrouwelijk)
  • 6 maanden tot < 1 jaar: 0,5 (mannelijk), 0,5 (vrouwelijk)
  • 1 tot < 2 jaar: 0,6 (mannelijk), 0,6 (vrouwelijk)
  • 2 tot < 6 jaar: 0,8 (man), 0,8 (vrouw)
  • 6 tot < 10 jaar: 1 (man), 1 (vrouw)
  • 10 tot < 13 jaar: 1,2 (man), 1,2 (vrouw)
  • 13 tot < 16 jaar: 1,5 (man), 1,2 (vrouw)
  • >= 16 jaar: 1,7 (mannelijk), 1,4 (vrouwelijk) OF Creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met niveaus boven institutioneel normaal
• Cardiale ejectiefractie >= 45% of verkortingsfractie >= 28%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO). Geen klinisch significante bevindingen op het elektrocardiogram (ECG).
• Longstatus: geen klinisch significante pleurale effusie. Basislijn zuurstofverzadiging > 92% op kamerlucht in rust
• Neurologische status: baseline neurotoxiciteit gelijk aan graad 1 of lager

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. De effecten van autologe GD2CART op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat de chemotherapiemiddelen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die kinderen kunnen krijgen en mannen die zich kunnen voortplanten en die seksueel actief zijn ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode). anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de preparatieve toediening van chemotherapie of totdat chimere antigeenreceptor (CAR) niet langer detecteerbaar is, afhankelijk van wat later is. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  • Opmerking: vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die het begin van de menarche voorbij zijn en niet chirurgisch onvruchtbaar zijn (d.w.z. bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie, volledige hysterectomie) of postmenopauzale
• Alle patiënten >= 18 jaar moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven of, als ze niet in staat zijn om toestemming te geven, een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) hebben die toestemming kan geven voor de patiënt. Voor patiënten < 18 jaar oud moet hun LAR (d.w.z. ouder of wettelijke voogd) geïnformeerde toestemming geven. Pediatrische patiënten zullen worden betrokken bij leeftijdsafhankelijke besprekingen en mondelinge toestemming zal worden verkregen voor patiënten ouder dan 7 jaar, indien van toepassing, volgens lokaal beleid

Uitsluitingscriteria:

• Andere lopende onderzoeksagenten ontvangen
• Geschiedenis van anafylactische reacties toegeschreven aan anti-GD2-antilichamen of aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als GD2CART, cyclofosfamide, fludarabine of andere middelen die in deze studie zijn gebruikt. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor dornase alfa, eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een van de bestanddelen van pulmozyme
• Patiënten die systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie nodig hebben. (Een wash-out van een week van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie is toegestaan.) Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (tot 3 mg/m^2/dag prednison-equivalent) is toegestaan. Gebruik van lokale, oculaire, intra-articulaire, intra-nasale of inhalatiecorticosteroïden is toegestaan
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Geschiedenis van andere maligniteiten dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst), tenzij onbehandeld en stabiel of ziektevrij gedurende ten minste 3 jaar
• Onbehandelde metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met eerdere betrokkenheid van CZS-tumoren die zijn behandeld en stabiel zijn gedurende ten minste 6 weken na voltooiing van de therapie, zijn toegestaan. Patiënten die klinisch stabiel zijn, zoals blijkt uit het feit dat ze geen behoefte hebben aan corticosteroïden, geen zich ontwikkelende neurologische stoornissen en geen progressie van resterende hersenafwijkingen zonder specifieke therapie, zijn toegestaan. Patiënten met asymptomatische subcentemere CZS-laesies zijn toegestaan ​​als er geen onmiddellijke bestraling of operatie geïndiceerd is
• CZS-aandoening zoals cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of auto-immuunziekte met CZS-betrokkenheid die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te evalueren kan aantasten
• Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is. Urineweginfectie (UTI), ongecompliceerde bacteriële faryngitis, cellulitis of longontsteking is toegestaan ​​als ze reageren op actieve behandeling
• Een aanhoudende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief), aangezien de immunosuppressie in dit onderzoek een onaanvaardbaar risico vormt. Een voorgeschiedenis van HIV, hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale lading niet detecteerbaar is door kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) en/of nucleïnezuurtesten
• Primaire immunodeficiëntie of voorgeschiedenis van systemische auto-immuunziekte (bijv. Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren in de afgelopen 2 jaar
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van autologe GD2CART op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn en omdat de chemotherapiemiddelen die in deze studie worden gebruikt (cyclofosfamide en fludarabine) categorie D-middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cyclofosfamide/fludarabine, moet bovendien de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cyclofosfamide/fludarabine. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met bekende GD2-negatieve tumoren op basis van gevalideerde immunohistochemie (IHC) zullen worden uitgesloten van deelname gezien de wijziging in het risicoprofiel
• Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de volgens het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures, inclusief vervolgbezoeken, worden voltooid of dat wordt voldaan aan de onderzoeksvereisten voor deelname