再発/難治性骨肉腫および神経芽細胞腫の小児、青年、若年成人を対象とした新しい免疫細胞療法、GD2 標的改変 T 細胞 (GD2CART) の試験、GD2-CAR PERSIST 試験

包含基準:

• -組織学的に確認された神経芽細胞腫または骨肉腫が再発性または難治性であり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的でない必要があります。 -診断時または再発時に疾患の組織学的検証が必要です
• -用量漸増コホートの場合、登録時に評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります

• 骨肉腫の患者は、以下の少なくとも 1 つを持っている必要があります。

  • -進行性、再発性または難治性の疾患（局所再発）またはすべての治癒的措置の後の新しい疾患（一次化学療法を含む）
  • フルデオキシグルコース F-18 陽電子放出断層撮影法 (FDG-PET) を含む画像診断における持続性および進行性疾患の証拠 先行する従来の治療法 (手術、放射線療法、化学療法) および標準的なサルベージ療法 (肺転移を除く) に対して完全な寛解を達成できなかった激しい骨転移外科的切除を受けやすい

• 神経芽腫の患者は、以下の少なくとも 1 つを持っている必要があります。

  • 文書化された新しい病気のサイト:

    • ヨウ素 (I)-123 メタヨードベンジルグアニジン スキャン (MIBG) またはコンピューター断層撮影 (CT)/磁気共鳴画像法 (MRI);また
    • FDG-PET（MIBG非活性腫瘍を有することが知られている患者）および腫瘍と一致するMRI所見（すなわち、骨病変）;また
    • 腫瘍を記録する病変の生検
  • CT / MRIによって記録された軟部組織塊の少なくとも1つの次元で20％を超える増加、および既存の病変の最長次元で5 mmの最小絶対増加。 以前に照射された病変が含まれる場合があります
  • 骨髄生検会議は、進行性疾患（PD）の国際神経芽細胞腫反応基準（INRC）基準を改訂しました
  • -先行治療または救援療法の完了時の反応が部分反応未満であり、初期診断と一致する生存固形腫瘍を示す少なくとも1つの部位の生検があるような、安定した持続性疾患
  • 持続性疾患への対応、フロントライン治療に対する少なくとも部分的な応答として定義される (すなわち、フロントライン治療に対する少なくとも部分的な応答であるが、MIBG スキャン、CT/MRI、または骨髄穿刺/生検による残存疾患が依然としてある)。 このカテゴリーの患者は、少なくとも1つの残存部位から生存可能な神経芽細胞腫の組織学的確認が必要です（ルーチンの骨髄形態で見られる腫瘍で十分です）

• 拡張コホートの場合:

  • -骨肉腫の患者は、登録時に固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1によって測定可能な疾患を持っている必要があります
  • -神経芽細胞腫の患者は、上記の基準で測定可能な疾患、または登録時にMIBGで評価可能な疾患を持っている必要があります。 適格性の評価可能な疾患は、研究登録前の 3 週間以内に得られた MIBG スキャンとして定義され、少なくとも 1 つの部位で陽性の取り込みが認められます。

• 以前の治療レジメンの数に制限はありません。 以下のウォッシュアウト期間は、白血球アフェレーシスの適格性に適用されます (この研究で白血球アフェレーシスを受ける患者に適用されます)。

  • 骨髄抑制化学療法: 患者は、白血球搬出療法の 3 週間以内に骨髄抑制化学療法を受けてはなりません (以前のニトロソ尿素の場合は 6 週間)。
  • 造血成長因子：成長因子による治療が完了してから少なくとも7日が経過している必要があります。 ペグフィルグラスチムの投与後、少なくとも 14 日が経過している必要があります。
  • 生物学的製剤、チロシンキナーゼ阻害剤、標的薬剤、メトロノーム化学療法：生物学的薬剤、チロシンキナーゼ阻害剤、標的薬剤、またはメトロノーム非骨髄抑制療法による治療が完了してから少なくとも7日が経過している必要があります
  • 131I-MIBG: 131I-MIBGによる前治療から少なくとも12週間経過している必要があります
  • -モノクローナル抗体およびチェックポイント阻害剤：モノクローナル抗体またはチェックポイント阻害剤を含む以前の治療から、少なくとも3週間または5半減期（どちらか短い方）が経過している必要があります
  • 放射線療法 (XRT): XRT から 3 週間経過している必要がありますが、中枢神経系 (CNS) または肺野の場合は少なくとも 6 週間経過している必要があります。放射線ポートまたは放射線部位の外側で測定可能/評価可能な疾患が進行を記録している
  • -ワクチン療法、抗GD2モノクローナル抗体（mAb）療法、または遺伝子操作されたT細胞による治療：患者は、以前のワクチン療法、抗GD2 mAb療法、または以前のGD2 CAR T細胞を除く遺伝子操作されたT細胞による治療を受けた可能性があります治療。 以前のワクチンまたはモノクローナル抗体療法から、少なくとも 3 週間または 5 半減期のいずれか短い方が経過している必要があります。 以前の改変 T 細胞、ナチュラル キラー (NK) 細胞、または樹状細胞療法から少なくとも 42 日が経過している必要があります。
  • 同種幹細胞移植/注入: 同種幹細胞移植から少なくとも 12 週間経過し、活動性移植片対宿主病 (GVHD) の証拠がない必要があります。 骨髄破壊療法後に自家幹細胞注入を受けた患者は、注入から少なくとも 6 週間は経過している必要があります。 非骨髄破壊的治療後に自家幹細胞注入を受けた患者には、ウォッシュアウト期間がありません。急性の副作用からの回復を含め、他のすべての資格要件を満たした時点で資格が与えられます。 この基準は、アフェレーシス製品または使用可能な T 細胞製品を使用できる患者には適用されません。
• 機関のガイドラインごとにアフェレーシスのパラメーターを満たす必要があります。 (この基準は、アフェレーシス製品または使用可能な T 細胞製品を使用できる患者には適用されません。 他の施設内細胞療法または細胞収集研究または標準治療への参加から保存された凍結保存された末梢血単核細胞 (PBMC) は、この治験新薬 (IND) で確立された基準を満たしている場合、この研究で細胞製品を生成するために使用できます。
• 16 歳以上の患者は、カルノフスキーが 50% 以上でなければなりません。 患者 =< 16 歳の場合、Lansky スケール >= 50% である必要があります。またはEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス=<2

• 白血球 >= 750/mcL

  • 疾患に関連し、治療に関連しないとみなされる血球減少症は、この除外から除外されます。 患者は輸血に不応であってはなりません

• 血小板 >= 75,000/mcL

  • 疾患に関連し、治療に関連しないとみなされる血球減少症は、この除外から除外されます。 患者は輸血に不応であってはなりません
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) (この研究の目的で、SGOT の正常 [ULN] の上限は 50 U/L および SGPT の ULN は 45 U/L) =< 5 x ULN
• 総ビリルビン = < 2 x 施設の年齢に対する正常上限 (ULN)。 ギルバート症候群の患者は、正常なビリルビンの要件から除外され、ビリルビン上昇が腫瘍の関与によるものである場合、患者は除外されません。 (ギルバート症候群は、一般集団の 3-10% に見られ、肝疾患や明白な溶血がない軽度の慢性非抱合型高ビリルビン血症を特徴とします)。 注：成人の値は、肝毒性の計算と適格性の決定に使用されます

• 年齢、最大血清クレアチニン (mg/dL):

  • 生後 1 か月から 6 か月未満: 0.2 (男性)、0.4 (女性)
  • 6か月から1年未満: 0.5 (男性)、0.5 (女性)
  • 1歳から2歳未満: 0.6 (男性)、0.6 (女性)
  • 2歳から6歳未満: 0.8 (男性)、0.8 (女性)
  • 6歳から10歳未満: 1名(男性)、1名(女性)
  • 10歳から13歳未満: 1.2 (男性)、1.2 (女性)
  • 13歳から16歳未満: 1.5 (男性)、1.2 (女性)
  • >= 16 歳: 1.7 (男性)、1.4 (女性) または クレアチニンクリアランスまたは糸球体濾過率 (GFR) >= 60 mL/分/1.73 施設の正常値を超えるレベルの患者の場合は m^2
• -心臓駆出率> = 45％または短縮率> = 28％、心エコー図（ECHO）で決定される生理学的に有意な心嚢液の証拠はありません。 臨床的に重要な心電図 (ECG) 所見なし
• 肺の状態: 臨床的に重要な胸水なし。 安静時の室内空気のベースライン酸素飽和度 > 92%
• 神経学的状態：グレード1以下のベースライン神経毒性

• 出産の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 発育中のヒト胎児に対する自家 GD2CART の影響は不明です。 この理由と、この試験で使用される化学療法剤や他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と性的に活発な生殖の可能性のある男性は、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法）を使用することに同意する必要があります。避妊; 禁欲) 研究への参加前、研究参加期間中、および化学療法の準備投与の完了から4か月後、またはキメラ抗原受容体（CAR）が検出されなくなるまでのいずれか遅い方。 彼女または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、すぐに主治医に知らせてください。

  • 注: 出産の可能性のある女性は、初潮の開始を過ぎており、外科的に無菌 (すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、完全な子宮摘出術) または閉経後でない者として定義されます。
• 18歳以上のすべての患者は、インフォームドコンセントを提供できる必要があります。同意できない場合は、患者に同意を与えることができる法定代理人（LAR）が必要です。 18 歳未満の患者の場合、LAR (親または法定後見人) はインフォームド コンセントを提供する必要があります。 小児患者は年齢に応じた話し合いに含まれ、地域の方針に従って、必要に応じて7歳以上の場合は口頭での同意が得られます

除外基準:

• 他の現在の治験薬を受け取る
• -抗GD2抗体、またはGD2CART、シクロホスファミド、フルダラビン、またはこの研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアナフィラキシー反応の履歴。 -ドルナーゼアルファ、チャイニーズハムスター卵巣細胞製品、またはパルモザイムの成分に対する過敏症の病歴
• 全身性コルチコステロイドまたはその他の免疫抑制療法が必要な患者。 (全身性コルチコステロイドまたは他の免疫抑制療法からの1週間のウォッシュアウトが許可されています。) 生理学的用量のコルチコステロイド (最大 3 mg/m^2/日のプレドニゾン相当) の使用が許可されています。 -局所、眼、関節内、鼻腔内、または吸入コルチコステロイドの使用が許可されています
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• -非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん（子宮頸部、膀胱、乳房など）以外の追加の悪性腫瘍の病歴 未治療で安定しているか、少なくとも3年間無病である場合を除く
• 未治療の中枢神経系 (CNS) 転移。 -以前にCNS腫瘍の関与があり、治療を受けており、治療完了後少なくとも6週間安定している患者は許可されます。 コルチコステロイドの必要がないこと、進行中の神経学的欠損がないこと、および特定の治療なしで残存する脳異常の進行がないことによって証明されるように、臨床的に安定している患者が許可されます。 -無症候性のサブセントメリック CNS 病変を有する患者は、即時の放射線または手術が指示されない場合は許可されます
• -脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または自己免疫疾患などの中枢神経系障害 治験責任医師の判断で神経毒性を評価する能力を損なう可能性がある
• 制御されていない真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在。 -尿路感染症（UTI）、合併症のない細菌性咽頭炎、蜂巣炎、または肺炎は、積極的な治療に反応する場合に許可されます
• この研究に含まれる免疫抑制として、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎 (B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性)、または C 型肝炎ウイルス (抗 HCV 陽性) による継続的な感染は、容認できないリスクをもたらします。 HIV、B型肝炎、またはC型肝炎の病歴は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）および/または核酸検査でウイルス量が検出できない場合に許可されます
• -原発性免疫不全または全身性自己免疫疾患の病歴（例、クローン病、関節リウマチ、全身性狼瘡） 過去2年以内に全身性免疫抑制/全身性疾患修飾薬を必要とする
• 発育中のヒト胎児に対する自家 GD2CART の影響は不明であり、この試験で使用された化学療法剤 (シクロホスファミドおよびフルダラビン) は催奇形性または流産作用の可能性があるカテゴリー D の薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 さらに、シクロホスファミド/フルダラビンによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象 (AE) の未知の潜在的なリスクがあるため、母親がシクロホスファミド/フルダラビンで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• -検証済みの免疫組織化学（IHC）によって既知のGD2陰性腫瘍を有する患者は、リスクプロファイルの変化を考慮して登録から除外されます
• -研究者の判断では、フォローアップ訪問を含む、プロトコルが必要とする研究訪問または手順を完了する可能性が低い、または参加のための研究要件に準拠する可能性は低い