Testando uma nova terapia celular imunológica, células T modificadas direcionadas para GD2 (GD2CART), em crianças, adolescentes e adultos jovens com osteossarcoma recidivante/refratário e neuroblastoma, o estudo GD2-CAR PERSIST

Critério de inclusão:

• Deve ter neuroblastoma ou osteossarcoma histologicamente confirmado que é recorrente ou refratário e para o qual medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes. Deve ter verificação histológica de sua doença no diagnóstico ou na recaída
• Para a coorte de escalonamento de dose, deve ter doença avaliável ou mensurável no momento da inscrição

• Pacientes com osteossarcoma devem ter pelo menos um dos seguintes:

  • Doença progressiva, recorrente ou refratária (recorrência local) ou nova doença após todas as medidas curativas, incluindo quimioterapia de primeira linha
  • Evidência de doença persistente e progressiva em exames de imagem, incluindo tomografia por emissão de pósitrons fludeoxiglicose F-18 (FDG-PET) metástase óssea ávida que não conseguiu atingir a remissão completa com a terapia convencional inicial (cirurgia, radioterapia, quimioterapia) e terapia de resgate padrão, excluindo metástases pulmonares passível de ressecção cirúrgica

• Pacientes com neuroblastoma devem ter pelo menos um dos seguintes:

  • Novo site de doença documentado em:

    • Varredura de metaiodobenzilguanidina com iodo (I)-123 (MIBG) ou tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI); OU
    • FDG-PET (em pacientes com tumor não-ávido conhecido de MIBG) e achados de ressonância magnética consistentes com tumor (ou seja, lesões ósseas); OU
    • Biópsia de qualquer lesão documentando tumor
  • Aumento superior a 20% em pelo menos uma dimensão da massa de tecidos moles documentada por TC/RM e um aumento absoluto mínimo de 5 mm na dimensão mais longa na(s) lesão(ões) existente(s). Lesões previamente irradiadas podem ser incluídas
  • A biópsia de medula óssea atende aos critérios revisados ​​do International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) para doença progressiva (DP)
  • Doença persistente estável, de modo que a resposta na conclusão da terapia inicial ou terapia de resgate é menor que a resposta parcial E tem uma biópsia de pelo menos um local mostrando tumor sólido viável consistente com o diagnóstico inicial
  • Doença persistente responsiva, definida como pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha (ou seja, pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha, mas ainda apresenta doença residual por MIBG scan, CT/MRI ou aspirações/biópsias de medula óssea). Os pacientes nesta categoria devem ter confirmação histológica de neuroblastoma viável de pelo menos um local residual (o tumor visto na morfologia da medula óssea de rotina é suficiente)

• Para as coortes de expansão:

  • Pacientes com osteossarcoma devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1 no momento da inscrição
  • Os pacientes com neuroblastoma devem ter doença mensurável pelos critérios acima ou doença avaliável por MIBG no momento da inscrição. Doença avaliável para elegibilidade é definida como varredura MIBG obtida dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo com captação positiva em no mínimo um local.

• Não há limite para o número de regimes de tratamento anteriores. Os seguintes períodos de eliminação aplicam-se à elegibilidade para leucaférese (aplica-se a pacientes submetidos a leucaférese neste estudo).

  • Quimioterapia mielossupressora: os pacientes não devem ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a leucaférese (6 semanas se nitrosourea anterior)
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido após o recebimento de pegfilgrastim
  • Agente biológico, inibidor de tirosina quinase, agente alvo, quimioterapia metronômica: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um agente biológico, inibidor de tirosina quinase, agente alvo ou regime não mielossupressor metronômico
  • 131I-MIBG: Pelo menos 12 semanas devem ter decorrido desde a terapia anterior com 131I-MIBG
  • Anticorpos monoclonais e inibidores de checkpoint: pelo menos 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) devem ter decorrido desde a terapia anterior que incluiu um anticorpo monoclonal ou inibidor de checkpoint
  • Radioterapia (XRT): 3 semanas devem ter se passado desde a XRT, mas pelo menos 6 semanas se sistema nervoso central (SNC) ou campos pulmonares, com exceção de que não há restrição de tempo para radiação paliativa com envolvimento mínimo da medula óssea e o paciente tem doença mensurável/avaliável fora da porta de radiação ou do local da radiação tem progressão documentada
  • Terapia com vacina, terapia com anticorpo monoclonal anti-GD2 (mAb) ou terapia com quaisquer células T geneticamente modificadas: os pacientes podem ter recebido terapia de vacina anterior, terapia com mAb anti-GD2 ou terapia com quaisquer células T geneticamente modificadas, exceto células T GD2 CAR anteriores terapia. Pelo menos 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, devem ter decorrido desde qualquer vacina anterior ou terapia com anticorpo monoclonal. Pelo menos 42 dias devem ter decorrido desde a terapia anterior com células T modificadas, células assassinas naturais (NK) ou células dendríticas
  • Transplante/infusão de células-tronco alogênicas: pelo menos 12 semanas devem ter decorrido desde o transplante de células-tronco alogênicas e sem evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Os pacientes que receberam uma infusão autóloga de células-tronco após a terapia mieloablativa devem ter pelo menos 6 semanas de infusão. Os pacientes que receberam uma infusão autóloga de células-tronco após terapia não mieloablativa não têm um período de wash-out; eles são elegíveis quando atendem a todos os outros requisitos de elegibilidade, incluindo a recuperação de efeitos colaterais agudos. Este critério não se aplica a pacientes com produto de aférese ou produto de célula T utilizável disponível para uso
• Deve atender aos parâmetros de aférese de acordo com as diretrizes institucionais. (Este critério não se aplica a pacientes com produtos de aférese ou produtos de células T utilizáveis ​​disponíveis para uso. Células mononucleares de sangue periférico criopreservadas (PBMCs) armazenadas da participação em outra terapia celular institucional ou estudos de coleta de células ou padrão de atendimento podem ser usadas para gerar o produto celular neste estudo se atenderem aos critérios estabelecidos neste novo medicamento em investigação (IND)
• Pacientes > 16 anos de idade devem ter Karnofsky >= 50%. Pacientes =< 16 anos devem apresentar escala de Lansky >= 50%; ou status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Leucócitos >= 750/mcL

  • As citopenias consideradas relacionadas à doença e não relacionadas à terapia estão isentas desta exclusão. Os pacientes não devem ser refratários a transfusões

• Plaquetas >= 75.000/mcL

  • As citopenias consideradas relacionadas à doença e não relacionadas à terapia estão isentas desta exclusão. Os pacientes não devem ser refratários a transfusões
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) (Para o propósito deste estudo, o limite superior do normal [LSN] para SGOT é 50 U/L e o ULN para SGPT é 45 U/L) =< 5 x ULN
• Bilirrubina total = < 2 x limite superior normal institucional (LSN) para a idade. Os pacientes com síndrome de Gilbert são excluídos da necessidade de bilirrubina normal e os pacientes não serão excluídos se a elevação da bilirrubina for devida ao envolvimento do tumor. (A síndrome de Gilbert é encontrada em 3-10% da população em geral e é caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada crônica leve na ausência de doença hepática ou hemólise evidente). Observação: os valores de adultos serão usados ​​para calcular a toxicidade hepática e determinar a elegibilidade

• Idade, creatinina sérica máxima (mg/dL):

  • 1 mês a < 6 meses: 0,2 (masculino), 0,4 (feminino)
  • 6 meses a < 1 ano: 0,5 (masculino), 0,5 (feminino)
  • 1 a < 2 anos: 0,6 (masculino), 0,6 (feminino)
  • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino), 0,8 (feminino)
  • 6 a < 10 anos: 1 (masculino), 1 (feminino)
  • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino), 1,2 (feminino)
  • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino), 1,2 (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 (masculino), 1,4 (feminino) OU Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis acima do normal institucional
• Fração de ejeção cardíaca >= 45% ou fração de encurtamento >= 28%, sem evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo determinado por ecocardiograma (ECO). Sem achados clinicamente significativos de eletrocardiograma (ECG)
• Estado pulmonar: Sem derrame pleural clinicamente significativo. Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente em repouso
• Estado neurológico: neurotoxicidade basal igual a grau 1 ou menos

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. Os efeitos do GD2CART autólogo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes quimioterápicos, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens com potencial para reprodução que são sexualmente ativos devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração preparativa de quimioterapia ou até que o receptor de antígeno quimérico (CAR) não seja mais detectável, o que ocorrer mais tarde. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

  • Nota: Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que já passaram do início da menarca e não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral, histerectomia completa) ou pós-menopausa
• Todos os pacientes >= 18 anos de idade devem ser capazes de dar consentimento informado ou, se não puderem dar consentimento, ter um representante legal autorizado (LAR) que possa dar consentimento para o paciente. Para pacientes com menos de 18 anos, seu LAR (ou seja, pai ou responsável legal) deve dar consentimento informado. Os pacientes pediátricos serão incluídos na discussão apropriada à idade e o consentimento verbal será obtido para aqueles > 7 anos de idade, quando apropriado, de acordo com a política local

Critério de exclusão:

• Receber quaisquer outros agentes de investigação atuais
• História de reações anafiláticas atribuídas a anticorpos anti-GD2 ou a compostos de composição química ou biológica semelhante a GD2CART, ciclofosfamida, fludarabina ou outros agentes usados ​​neste estudo. História de hipersensibilidade à dornase alfa, produtos de células de ovário de hamster chinês ou qualquer um dos componentes de pulmozima
• Pacientes que necessitam de corticosteroide sistêmico ou outra terapia imunossupressora. (É permitida uma pausa de uma semana de corticosteroide sistêmico ou outra terapia imunossupressora.) O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (até 3 mg/m^2/dia equivalente a prednisona) é permitido. O uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalatórios é permitido
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• História de malignidade adicional diferente de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama), a menos que não tratada e estável ou livre de doença por pelo menos 3 anos
• Metástase não tratada do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com envolvimento prévio de tumor do SNC que foi tratado e está estável por pelo menos 6 semanas após o término da terapia são permitidos. São permitidos pacientes clinicamente estáveis, conforme evidenciado pela ausência de necessidade de corticosteróides, sem evolução de déficits neurológicos e sem progressão de anormalidades cerebrais residuais sem terapia específica. Pacientes com lesões subcenteméricas assintomáticas do SNC são permitidos se nenhuma radiação ou cirurgia imediata for indicada
• Distúrbio do SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou doença autoimune com envolvimento do SNC que, no julgamento do investigador, pode prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade
• Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada. Infecção do trato urinário (ITU), faringite bacteriana não complicada, celulite ou pneumonia são permitidos se responderem ao tratamento ativo
• A infecção contínua com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo), pois a imunossupressão contida neste estudo representará um risco inaceitável. Uma história de HIV, hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) e/ou teste de ácido nucleico
• Imunodeficiência primária ou história de doença autoimune sistêmica (p.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos do GD2CART autólogo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e porque os agentes quimioterápicos usados ​​neste estudo (ciclofosfamida e fludarabina) são agentes da categoria D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Além disso, como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ciclofosfamida/fludarabina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ciclofosfamida/fludarabina. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com tumores GD2 negativos conhecidos por imuno-histoquímica validada (IHC) serão excluídos da inscrição devido à mudança no perfil de risco
• No julgamento do investigador, é improvável que conclua as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação