Testen einer neuen Immunzelltherapie, GD2-Targeted Modified T-cells (GD2CART), bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem/refraktärem Osteosarkom und Neuroblastom, die GD2-CAR PERSIST-Studie

Einschlusskriterien:

• Muss ein histologisch bestätigtes Neuroblastom oder Osteosarkom haben, das rezidivierend oder refraktär ist und für das es keine kurativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Muss eine histologische Überprüfung ihrer Krankheit bei der Diagnose oder beim Rückfall haben
• Für die Dosiseskalationskohorte muss bei der Einschreibung eine auswertbare oder messbare Krankheit vorliegen

• Patienten mit Osteosarkom müssen mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Progressive, rezidivierende oder refraktäre Erkrankung (Lokalrezidiv) oder neue Erkrankung nach allen kurativen Maßnahmen, einschließlich Erstlinien-Chemotherapie
  • Nachweis einer anhaltenden und fortschreitenden Erkrankung in der Bildgebung, einschließlich Fludeoxyglucose-F-18-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET), eifrige Knochenmetastasen, die keine vollständige Remission bei konventioneller Vorabtherapie (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) und Standard-Salvage-Therapie erreicht haben, ausgenommen Lungenmetastasen einer chirurgischen Resektion zugänglich

• Patienten mit Neuroblastom müssen mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Neue Krankheitsstelle dokumentiert auf:

    • Jod (I)-123 Metajodbenzylguanidin-Scan (MIBG) oder Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT); ODER
    • FDG-PET (bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen nicht aviden MIBG-Tumor haben) und MRT-Befunde, die mit dem Tumor übereinstimmen (d. h. Knochenläsionen); ODER
    • Biopsie jeder Läsion, die einen Tumor dokumentiert
  • Mehr als 20 % Zunahme in mindestens einer Dimension der Weichteilmasse, dokumentiert durch CT/MRT und eine minimale absolute Zunahme von 5 mm in der längsten Dimension in bestehenden Läsionen. Zuvor bestrahlte Läsionen können eingeschlossen werden
  • Knochenmarkbiopsie erfüllt die überarbeiteten Kriterien der International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) für eine fortschreitende Erkrankung (PD)
  • Stabile persistierende Erkrankung, so dass das Ansprechen nach Abschluss der Upfront-Therapie oder der Salvage-Therapie geringer als ein partielles Ansprechen ist UND eine Biopsie an mindestens einer Stelle vorliegt, die einen lebensfähigen soliden Tumor zeigt, der mit der Erstdiagnose übereinstimmt
  • Ansprechen der persistierenden Erkrankung, definiert als mindestens teilweises Ansprechen auf die Erstlinientherapie (d. h. mindestens teilweises Ansprechen auf die Erstlinientherapie, aber immer noch Resterkrankung durch MIBG-Scan, CT/MRT oder Knochenmarkaspirationen/-biopsien). Patienten in dieser Kategorie müssen eine histologische Bestätigung eines lebensfähigen Neuroblastoms von mindestens einer Reststelle haben (ein Tumor, der bei der routinemäßigen Knochenmarkmorphologie gesehen wird, ist ausreichend)

• Für die Expansionskohorten:

  • Patienten mit Osteosarkom müssen bei der Einschreibung eine messbare Erkrankung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 aufweisen
  • Patienten mit Neuroblastom müssen bei der Einschreibung eine anhand der obigen Kriterien messbare Erkrankung oder eine durch MIBG auswertbare Erkrankung aufweisen. Auswertbare Krankheit für die Eignung ist definiert als MIBG-Scan, der innerhalb von 3 Wochen vor Studieneintritt mit positiver Aufnahme an mindestens einem Standort durchgeführt wurde.

• Die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata ist nicht begrenzt. Die folgenden Auswaschfristen gelten für die Eignung zur Leukapherese (gilt für Patienten, die sich in dieser Studie einer Leukapherese unterziehen).

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten dürfen keine myelosuppressive Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen nach der Leukapherese (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoff) erhalten haben.
  • Blutbildende Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach Erhalt von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein
  • Biologisches Mittel, Tyrosinkinase-Hemmer, zielgerichtetes Mittel, metronomische Chemotherapie: Mindestens 7 Tage müssen seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Mittel, Tyrosinkinase-Hemmer, zielgerichtetem Mittel oder metronomischem nicht-myelosuppressivem Regime vergangen sein
  • 131I-MIBG: Seit der vorherigen Therapie mit 131I-MIBG müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein
  • Monoklonale Antikörper und Checkpoint-Inhibitoren: Seit einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper oder Checkpoint-Inhibitor müssen mindestens 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vergangen sein
  • Strahlentherapie (XRT): Seit der XRT müssen 3 Wochen vergangen sein, jedoch mindestens 6 Wochen, wenn das Zentralnervensystem (ZNS) oder die Lungenfelder betroffen sind, mit der Ausnahme, dass es keine zeitliche Beschränkung für die palliative Bestrahlung mit minimaler Beteiligung des Knochenmarks gibt und der Patient hat messbare/auswertbare Krankheit außerhalb der Bestrahlungsöffnung oder des Bestrahlungsortes hat ein dokumentiertes Fortschreiten
  • Impftherapie, Therapie mit monoklonalen Anti-GD2-Antikörpern (mAb) oder Therapie mit gentechnisch veränderten T-Zellen: Die Patienten haben möglicherweise eine frühere Impftherapie, eine Anti-GD2-mAb-Therapie oder eine Therapie mit gentechnisch veränderten T-Zellen mit Ausnahme früherer GD2-CAR-T-Zellen erhalten Therapie. Seit einer vorherigen Impfung oder Therapie mit monoklonalen Antikörpern müssen mindestens 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Seit einer vorherigen Therapie mit modifizierten T-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) oder dendritischen Zellen müssen mindestens 42 Tage vergangen sein
  • Allogene Stammzelltransplantation/-infusion: Seit der allogenen Stammzelltransplantation müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein, und es dürfen keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) vorliegen. Bei Patienten, die nach einer myeloablativen Therapie eine Infusion autologer Stammzellen erhalten haben, sollten mindestens 6 Wochen nach ihrer Infusion vergangen sein. Patienten, die nach einer nicht-myeloablativen Therapie eine Infusion autologer Stammzellen erhalten haben, haben keine Auswaschphase; Sie sind berechtigt, sobald sie alle anderen Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, einschließlich der Genesung von akuten Nebenwirkungen. Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit Aphereseprodukten oder verwendbaren T-Zellprodukten, die zur Verwendung verfügbar sind
• Muss die Parameter für die Apherese gemäß den institutionellen Richtlinien erfüllen. (Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit Aphereseprodukt oder verwendbarem T-Zellprodukt, das zur Verwendung verfügbar ist. Kryokonservierte periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs), die aus der Teilnahme an anderen institutionellen Zelltherapie- oder Zellsammlungsstudien oder Standardbehandlungen gelagert wurden, können zur Herstellung des Zellprodukts in dieser Studie verwendet werden, wenn sie die in diesem neuen Prüfpräparat (IND) festgelegten Kriterien erfüllen.
• Patienten > 16 Jahre müssen Karnofsky >= 50 % haben. Patienten =< 16 Jahre müssen auf der Lansky-Skala >= 50 % aufweisen; oder Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Leukozyten >= 750/μl

  • Ausgenommen von diesem Ausschluss sind Zytopenien, die als krankheitsbedingt und nicht therapiebedingt gelten. Die Patienten dürfen gegenüber Transfusionen nicht refraktär sein

• Blutplättchen >= 75.000/μl

  • Ausgenommen von diesem Ausschluss sind Zytopenien, die als krankheitsbedingt und nicht therapiebedingt gelten. Die Patienten dürfen gegenüber Transfusionen nicht refraktär sein
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) (Für die Zwecke dieser Studie beträgt die Obergrenze des Normalwertes [ULN] für SGOT 50 U/L und die ULN für SGPT ist 45 U/L) = < 5 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter. Patienten mit Gilbert-Syndrom sind von der Anforderung eines normalen Bilirubins ausgeschlossen, und Patienten werden nicht ausgeschlossen, wenn die Bilirubinerhöhung auf eine Tumorbeteiligung zurückzuführen ist. (Das Gilbert-Syndrom tritt bei 3–10 % der Allgemeinbevölkerung auf und ist gekennzeichnet durch eine leichte, chronische, nicht konjugierte Hyperbilirubinämie ohne Lebererkrankung oder offenkundige Hämolyse). Hinweis: Erwachsene Werte werden zur Berechnung der Lebertoxizität und zur Bestimmung der Eignung verwendet

• Alter, maximales Serumkreatinin (mg/dl):

  • 1 Monat bis < 6 Monate: 0,2 (männlich), 0,4 (weiblich)
  • 6 Monate bis < 1 Jahr: 0,5 (männlich), 0,5 (weiblich)
  • 1 bis < 2 Jahre: 0,6 (männlich), 0,6 (weiblich)
  • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich), 0,8 (weiblich)
  • 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich), 1 (weiblich)
  • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich), 1,2 (weiblich)
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich), 1,2 (weiblich)
  • >= 16 Jahre: 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich) ODER Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Werten über dem institutionellen Normalwert
• Herzejektionsfraktion >= 45 % oder Verkürzungsfraktion >= 28 %, kein Hinweis auf physiologisch signifikanten Perikarderguss im Echokardiogramm (ECHO). Keine klinisch signifikanten Befunde im Elektrokardiogramm (EKG).
• Lungenstatus: Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss. Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft in Ruhe
• Neurologischer Status: Baseline-Neurotoxizität gleich Grad 1 oder weniger

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Die Auswirkungen von autologem GD2CART auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika sowie andere Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode) zustimmen Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der präparativen Verabreichung der Chemotherapie oder bis kein chimärer Antigenrezeptor (CAR) mehr nachweisbar ist, je nachdem, was später eintritt. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

  • Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die das Einsetzen der Menarche überschritten haben und nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie, vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind
• Alle Patienten >= 18 Jahre müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben oder, wenn sie nicht in der Lage sind, eine Einwilligung zu geben, einen gesetzlichen Bevollmächtigten (LAR) haben, der die Einwilligung für den Patienten geben kann. Bei Patienten < 18 Jahren muss ihr LAR (d. h. ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter) eine informierte Zustimmung geben. Pädiatrische Patienten werden in eine altersgerechte Diskussion einbezogen, und für Personen über 7 Jahren wird gegebenenfalls eine mündliche Zustimmung gemäß den örtlichen Richtlinien eingeholt

Ausschlusskriterien:

• Erhalt anderer aktueller Ermittlungsagenten
• Vorgeschichte von anaphylaktischen Reaktionen, die auf Anti-GD2-Antikörper oder auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie GD2CART, Cyclophosphamid, Fludarabin oder andere in dieser Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Dornase alfa, Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder einen der Bestandteile von Pulmozyme
• Patienten, die eine systemische Kortikosteroid- oder andere immunsuppressive Therapie benötigen. (Eine einwöchige Auswaschung von systemischen Kortikosteroiden oder einer anderen immunsuppressiven Therapie ist zulässig.) Die Anwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen (bis zu 3 mg/m^2/Tag Prednisonäquivalent) ist erlaubt. Die Anwendung von topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Vorgeschichte zusätzlicher Malignität außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust), sofern nicht unbehandelt und stabil oder krankheitsfrei für mindestens 3 Jahre
• Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit vorheriger ZNS-Tumorbeteiligung, die behandelt wurden und für mindestens 6 Wochen nach Abschluss der Therapie stabil sind, sind zulässig. Zugelassen sind Patienten, die klinisch stabil sind, was belegt wird, dass kein Bedarf an Kortikosteroiden, keine sich entwickelnden neurologischen Defizite und kein Fortschreiten verbleibender Hirnanomalien ohne spezifische Therapie bestehen. Patienten mit asymptomatischen subzentremeren ZNS-Läsionen sind zulässig, wenn keine sofortige Bestrahlung oder Operation angezeigt ist
• ZNS-Erkrankung wie z. B. zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen kann
• Vorhandensein einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion. Harnwegsinfektionen (HWI), unkomplizierte bakterielle Pharyngitis, Zellulitis oder Lungenentzündung sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen
• Eine anhaltende Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv), da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellt. Eine Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist
• Primäre Immunschwäche oder Vorgeschichte einer systemischen Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderte
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von autologem GD2CART auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind und weil die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika (Cyclophosphamid und Fludarabin) Wirkstoffe der Kategorie D mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Cyclophosphamid/Fludarabin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Cyclophosphamid/Fludarabin behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit bekannten GD2-negativen Tumoren durch validierte Immunhistochemie (IHC) werden aufgrund der Änderung des Risikoprofils von der Aufnahme ausgeschlossen
• Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass die im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abgeschlossen oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt werden