Test di una nuova terapia cellulare immunitaria, cellule T modificate mirate a GD2 (GD2CART), in bambini, adolescenti e giovani adulti con osteosarcoma e neuroblastoma recidivanti/refrattari, lo studio GD2-CAR PERSIST

Criterio di inclusione:

• Deve avere neuroblastoma o osteosarcoma confermato istologicamente ricorrente o refrattario e per i quali le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci. Deve avere la verifica istologica della loro malattia alla diagnosi o alla recidiva
• Per la coorte di aumento della dose, deve avere una malattia valutabile o misurabile al momento dell'arruolamento

• I pazienti con osteosarcoma devono avere almeno uno dei seguenti:

  • Malattia progressiva, ricorrente o refrattaria (recidiva locale) o nuova malattia dopo tutte le misure curative, inclusa la chemioterapia di prima linea
  • Evidenza di malattia persistente e progressiva all'imaging, inclusa la tomografia a emissione di positroni F-18 con fluorodesossiglucosio (FDG-PET) metastasi ossee avide che non sono riuscite a raggiungere la remissione completa alla terapia convenzionale iniziale (chirurgia, radioterapia, chemioterapia) e alla terapia di salvataggio standard, escluse le metastasi polmonari suscettibile di resezione chirurgica

• I pazienti con neuroblastoma devono avere almeno uno dei seguenti:

  • Nuova sede della malattia documentata su:

    • Scansione con iodio (I)-123 metaiodobenzilguanidina (MIBG) o tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI); O
    • FDG-PET (in pazienti noti per avere un tumore MIBG non avido) e reperti MRI coerenti con il tumore (cioè lesioni ossee); O
    • Biopsia di qualsiasi lesione che documenta il tumore
  • Aumento superiore al 20% di almeno una dimensione della massa dei tessuti molli documentato da TC/MRI e un aumento assoluto minimo di 5 mm nella dimensione più lunga nelle lesioni esistenti. Possono essere incluse lesioni precedentemente irradiate
  • La biopsia del midollo osseo soddisfa i criteri rivisti dei criteri internazionali di risposta al neuroblastoma (INRC) per la malattia progressiva (PD)
  • Malattia persistente stabile, tale che la risposta al completamento della terapia iniziale o della terapia di salvataggio sia inferiore alla risposta parziale E abbia una biopsia di almeno un sito che mostra un tumore solido vitale coerente con la diagnosi iniziale
  • Malattia persistente che risponde, definita come una risposta almeno parziale alla terapia di prima linea (cioè, almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea ma presenta ancora malattia residua mediante scansione MIBG, TC/MRI o aspirazioni/biopsie del midollo osseo). I pazienti in questa categoria devono avere conferma istologica di neuroblastoma vitale da almeno un sito residuo (il tumore visto sulla morfologia del midollo osseo di routine è sufficiente)

• Per le coorti di espansione:

  • I pazienti con osteosarcoma devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 al momento dell'arruolamento
  • I pazienti con neuroblastoma devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di cui sopra o una malattia valutabile con MIBG al momento dell'arruolamento. La malattia valutabile per l'ammissibilità è definita come scansione MIBG ottenuta entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio con captazione positiva in almeno un sito.

• Non c'è limite al numero di regimi di trattamento precedenti. I seguenti periodi di sospensione si applicano all'ammissibilità alla leucaferesi (si applica ai pazienti sottoposti a leucaferesi in questo studio).

  • Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dalla leucaferesi (6 settimane se prima nitrosourea)
  • Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo aver ricevuto pegfilgrastim
  • Agente biologico, inibitore della tirosin-chinasi, agente mirato, chemioterapia metronomica: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico, inibitore della tirosin-chinasi, agente mirato o regime metronomico non mielosoppressivo
  • 131I-MIBG: devono essere trascorse almeno 12 settimane dalla precedente terapia con 131I-MIBG
  • Anticorpi monoclonali e inibitori del checkpoint: devono essere trascorse almeno 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più breve) dalla precedente terapia che includeva un anticorpo monoclonale o un inibitore del checkpoint
  • Radioterapia (XRT): devono essere trascorse 3 settimane dalla XRT, ma almeno 6 settimane se il sistema nervoso centrale (SNC) o i campi polmonari, con l'eccezione che non vi è alcun limite di tempo per le radiazioni palliative con coinvolgimento minimo del midollo osseo e il paziente ha la malattia misurabile/valutabile al di fuori della porta di radiazione o il sito di radiazione ha una progressione documentata
  • Terapia vaccinale, terapia con anticorpi monoclonali anti-GD2 (mAb) o terapia con qualsiasi cellula T geneticamente modificata: i pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia vaccinale, terapia con mAb anti-GD2 o terapia con qualsiasi cellula T geneticamente modificata eccetto una precedente cellula T CAR GD2 terapia. Devono essere trascorse almeno 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale dei due è più breve, da qualsiasi precedente vaccinazione o terapia con anticorpi monoclonali. Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dalla precedente terapia con cellule T modificate, cellule natural killer (NK) o cellule dendritiche
  • Trapianto/infusione di cellule staminali allogeniche: devono essere trascorse almeno 12 settimane dal trapianto di cellule staminali allogeniche e senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD). I pazienti che hanno ricevuto un'infusione di cellule staminali autologhe dopo la terapia mieloablativa devono essere trascorse almeno 6 settimane dalla loro infusione. I pazienti che hanno ricevuto un'infusione di cellule staminali autologhe in seguito a terapia non mieloablativa non hanno un periodo di wash-out; sono ammissibili una volta che soddisfano tutti gli altri requisiti di ammissibilità, incluso il recupero da effetti collaterali acuti. Questo criterio non si applica ai pazienti con prodotto di aferesi o prodotto di cellule T utilizzabile disponibile per l'uso
• Deve soddisfare i parametri per l'aferesi secondo le linee guida istituzionali. (Questo criterio non si applica ai pazienti con prodotto di aferesi o prodotto di cellule T utilizzabile disponibile per l'uso. Le cellule mononucleate del sangue periferico crioconservate (PBMC) conservate dalla partecipazione ad altri studi di terapia cellulare istituzionale o di raccolta cellulare o standard di cura possono essere utilizzate per generare il prodotto cellulare in questo studio se soddisfano i criteri stabiliti in questo nuovo farmaco sperimentale (IND)
• I pazienti > 16 anni di età devono avere Karnofsky >= 50%. I pazienti =< 16 anni di età devono avere la scala di Lansky >= 50%; o performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Leucociti >= 750/mcL

  • Sono escluse da questa esclusione le citopenie ritenute correlate alla malattia e non correlate alla terapia. I pazienti non devono essere refrattari alle trasfusioni

• Piastrine >= 75.000/mcL

  • Sono escluse da questa esclusione le citopenie ritenute correlate alla malattia e non correlate alla terapia. I pazienti non devono essere refrattari alle trasfusioni
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) (Ai fini di questo studio, il limite superiore della norma [ULN] per SGOT è 50 U/L e l'ULN per SGPT è 45 U/L) =< 5 x ULN
• Bilirubina totale = < 2 x limite superiore normale istituzionale (ULN) per età. I pazienti con sindrome di Gilbert sono esclusi dal requisito di una bilirubina normale e i pazienti non saranno esclusi se l'aumento della bilirubina è dovuto al coinvolgimento del tumore. (La sindrome di Gilbert si riscontra nel 3-10% della popolazione generale ed è caratterizzata da lieve iperbilirubinemia cronica non coniugata in assenza di malattia epatica o emolisi conclamata). Nota: i valori per adulti verranno utilizzati per calcolare la tossicità epatica e determinare l'idoneità

• Età, creatinina sierica massima (mg/dL):

  • Da 1 mese a < 6 mesi: 0,2 (maschi), 0,4 (femmine)
  • Da 6 mesi a < 1 anno: 0,5 (maschi), 0,5 (femmine)
  • da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi), 0,6 (femmine)
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi), 0,8 (femmine)
  • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio), 1 (femmina)
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi), 1,2 (femmine)
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi), 1,2 (femmine)
  • >= 16 anni: 1,7 (maschi), 1,4 (femmine) OPPURE Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2 per pazienti con livelli superiori alla norma istituzionale
• Frazione di eiezione cardiaca >= 45% o frazione di accorciamento >= 28%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma (ECHO). Nessun risultato elettrocardiografico (ECG) clinicamente significativo
• Stato polmonare: nessun versamento pleurico clinicamente significativo. Saturazione di ossigeno al basale > 92% in aria ambiente a riposo
• Stato neurologico: neurotossicità basale pari al grado 1 o inferiore

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Gli effetti della GD2CART autologa sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e i maschi in età riproduttiva che sono sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione preparatoria della chemioterapia o fino a quando il recettore chimerico dell'antigene (CAR) non è più rilevabile, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

  • Nota: le donne in età fertile sono definite come quelle che hanno superato l'insorgenza del menarca e non sono chirurgicamente sterili (ad esempio, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale, isterectomia completa) o post menopausa
• Tutti i pazienti >= 18 anni di età devono essere in grado di dare il consenso informato o, se impossibilitati a dare il consenso, avere un rappresentante legale autorizzato (LAR) che possa dare il consenso per il paziente. Per i pazienti < 18 anni il loro LAR (cioè, genitore o tutore legale) deve dare il consenso informato. I pazienti pediatrici saranno inclusi nella discussione appropriata all'età e sarà ottenuto il consenso verbale per quelli> 7 anni di età, se appropriato, secondo la politica locale

Criteri di esclusione:

• Ricevere qualsiasi altro agente investigativo in corso
• Storia di reazioni anafilattiche attribuite ad anticorpi anti-GD2 o a composti di composizione chimica o biologica simile a GD2CART, ciclofosfamide, fludarabina o altri agenti utilizzati in questo studio. Storia di ipersensibilità a dornase alfa, prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o a uno qualsiasi dei componenti di pulmozyme
• Pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva. (È consentito un periodo di sospensione di una settimana dal corticosteroide sistemico o altra terapia immunosoppressiva.) È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 3 mg/m^2/die di prednisone equivalenti). È consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di tumori maligni aggiuntivi diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad esempio, cervice, vescica, seno) a meno che non trattati e stabili o liberi da malattia da almeno 3 anni
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. Sono ammessi pazienti con precedente interessamento tumorale del SNC che è stato trattato ed è stabile per almeno 6 settimane dopo il completamento della terapia. Sono ammessi i pazienti che sono clinicamente stabili come evidenziato da assenza di necessità di corticosteroidi, deficit neurologici in evoluzione e progressione di anomalie cerebrali residue senza terapia specifica. I pazienti con lesioni subcentemeriche asintomatiche del SNC sono ammessi se non è indicata la radioterapia o l'intervento chirurgico immediato
• Disturbo del SNC come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC che a giudizio dello sperimentatore può compromettere la capacità di valutare la neurotossicità
• Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate. L'infezione del tratto urinario (UTI), la faringite batterica non complicata, la cellulite o la polmonite sono consentite se rispondono al trattamento attivo
• Infezione in corso da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo) poiché l'immunosoppressione contenuta in questo studio comporterà un rischio inaccettabile. È consentita una storia di HIV, epatite B o epatite C se la carica virale non è rilevabile mediante PCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa) e/o test dell'acido nucleico
• Immunodeficienza primaria o anamnesi di malattia autoimmune sistemica (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che richiedono immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti della GD2CART autologa sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti e perché gli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio (ciclofosfamide e fludarabina) sono agenti di categoria D con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Inoltre, poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (EA) nei lattanti secondari al trattamento della madre con ciclofosfamide/fludarabina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ciclofosfamide/fludarabina. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti con tumori GD2 negativi noti mediante immunoistochimica (IHC) convalidata saranno esclusi dall'arruolamento data la modifica del profilo di rischio
• A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che completi le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfi i requisiti dello studio per la partecipazione